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叶酸受体 delta (FR d) 已被用作调节性 T 细胞 (Treg) 的生物标记，因为其表达仅限于 Treg 和卵子。尽管 FR d 无法结合叶酸，但我们已使用分子对接软件来识别与 FR d 具有高亲和力结合的叶酸同类物，并利用这种 FR d 特异性配体将附着的药物（成像剂、免疫激活剂和免疫抑制剂）靶向小鼠肿瘤异种移植中的 Treg。对治疗后的肿瘤的分析表明，靶向 Toll 样受体 7 激动剂可抑制 FOXP3、PD-1、CTLA4 和 HELIOS 的 Treg 表达，导致肿瘤生长减少 40-80%，其他肿瘤浸润免疫细胞重新极化为更具炎症性的表型。相反，免疫抑制药物地塞米松的靶向作用会促进肿瘤生长，并使肿瘤内渗透的免疫细胞转变为更具抗炎性的表型。由于 Tregs 在所检查的肿瘤块中占细胞的比例不到 1%，并且靶向药物不会被癌细胞内化，因此这些数据表明 Tregs 对肿瘤生长产生了不成比例的巨大影响。由于靶向药物不会与健康组织中的 Tregs 或其他免疫细胞结合，因此数据表明，可以操纵肿瘤中 Tregs 的免疫抑制特性，而不会引起与免疫系统整体重编程相关的全身毒性。
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