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缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。
141个基于PBMC的癌症疫苗，由...
抽象背景缺乏肿瘤浸润的T淋巴细胞和并发的T细胞功能障碍已被确定为胶质母细胞瘤（GBM）免疫疗法耐药性的主要因素。在肿瘤微环境（TME）中上调CXCL10是一种有希望的免疫治疗方法，它可能会增加肿瘤浸润的T细胞并增强T细胞活性，但缺乏有效的递送方法。方法中，用编码CXCL10，NRF2（抗凋亡基因）和铁蛋白重链（FTH）报告基因的重组遗类病毒（MSC）转导间充质干细胞（MSC），以提高其CXCL10分泌，TME的存活率和MRI的可及性。使用FTH-MRI引导，将这些细胞注入小鼠的原位GL261和CT2A GBM的肿瘤周围。组合疗法还针对CT2A GBMS进行了由CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植以及免疫检查点阻滞（ICB）的组合。此后，进行了体内和序列MRI，生存分析和组织学检查以评估治疗方法的功效和机制。结果CXCL10-NRF2-FTH-MSC表现出增强的T淋巴细胞募集，氧化应激耐受性和铁的积累。在体内FTH-MRI指导和监测下，CXCL10-NRF2- FTH-MSC的周围移植明显抑制了C57BL6小鼠中的原位原位GL261和CT2A肿瘤的生长，并延长了动物存活。仅凭ICB没有任何治疗影响，但与单独移植相比，CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植与ICB结合了CT2A GBM的抗癌作用增强。组织学表明，周围注射的CXCL10-NRF2-FTH-MSC在TME中存活更长，增加了CXCL10的产生，并最终通过增加CD8 + T细胞，Interferon-γ +细胞毒性毒性细胞（CTLS）（CTLS），GZMB + CTLS和cTLS redc and redc and redc and redc and thec and the cd8 + tme重塑了TME。 （Tregs），耗尽的CD8 +和耗尽的CD4 + T细胞。结论MRI引导的CXCL10和NRF2过表达的MSC可以通过振兴TME内的T淋巴细胞来显着限制GBM的生长。CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植和ICB治疗的结合应用提供了一种潜在的有效治疗GBM方法。
SITC-2022-IN-VIVO-DELIVERY-POSTER.pdf
免疫疗法彻底改变了癌症治疗。但是，对于大多数晚期实体瘤患者，尚未实现持续的临床益处。髓样细胞（如单核细胞和巨噬细胞）很容易积聚在肿瘤中，在某些情况下，肿瘤质量的75％。重编程循环和肿瘤与髓样细胞相关，以激活其通过吞噬作用，细胞因子分泌和抗原表现来激活抗肿瘤适应性免疫的能力，是一种有吸引力的方法，可利用并策划系统性的抗肿瘤免疫。在体内专门靶向和激活髓样细胞仍然具有挑战性。为了克服这一障碍，我们开发了一种新型的体内髓样细胞工程平台：FC A受体（FC A R）融合蛋白。与其他嵌合抗原受体（CAR）不同，该构建体是通过将肿瘤识别SCFV与人体FC受体的α链融合而设计的（CD89）。这些受体的稳定表达和功能需要内源表达的FC受体伽马链（FCR G），这是一种对免疫细胞（主要是髓样细胞）表达有限的蛋白质。术中包裹着编码FC A R融合蛋白的mRNA的脂质纳米颗粒（LNP）导致LNP的摄取并在髓样细胞中摄取嵌合受体融合蛋白的表达。在肝细胞癌的免疫缺陷异种移植模型和三重阴性乳腺癌中，编码GPC3或Trop2靶向FC A R融合蛋白的LNP mRNA的递送导致抗肿瘤疗效，从而确保了这种方法来编程髓样细胞的能力。此外，在B16/10合成性黑色素瘤模型中，用黑色素瘤抗原GP75靶向FC A R融合蛋白的治疗与启动广泛的全身免疫反应的启动，其特征在于激活的CD8 + T细胞通过激活的CD8 + T细胞浸润TME，与肿瘤相关的tregs和Antigen comcipination in Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen of Antigen。当在cynomolgus猴子中注入时，抗Trop2 LNP导致了抗Trop2 Car的细胞表面表达，并且与安全读数的显着调节无关。这些研究共同强调了FC A R融合蛋白直接在体内传递以编程髓样细胞以识别和杀死癌症的潜力。
研究供应链中的订购策略问题，并在两级价格销售下分配利润分配
患者抗肿瘤免疫反应显着影响临床结果[1]。因此，详细的肿瘤微环境表征将转化为有针对性的治疗方法，并在临床治疗后的临床结局和生活质量方面得到显着改善[1]。从经典上讲，对癌症的免疫反应是在继发性淋巴机械器（SLOS）中产生的[2，3]。在SLO的CD8 + T细胞反应开始期间，包括区域淋巴结（RLN），幼稚的T细胞被树突状细胞（DC）启动，然后再通过血液迁移到肿瘤[4，5]。然而，在转移性淋巴结中，细胞壁ches变得更加免疫抑制，包括抑制性蛋白质对DCS和调节性T细胞（Tregs）的表达升高，以及头部和颈部癌症中的更幼稚和静态的CD4 + T细胞[5]。因此，没有转移的RLN对于产生与抗肿瘤免疫反应相关的CD8 + T细胞反应很重要。palatine扁桃体（位于口咽中的SLO）对于宿主防御上呼吸道病原体非常重要[6]。我们先前的研究表明，口咽癌（OPC）周围扁桃体组织（PTTS），围绕原发性肿瘤的无肿瘤扁桃体组织，淋巴结转移性和转移症阳性的OPC的许多免疫相关基因的差异表达。因此，OPC的PTT的免疫学过程通过为有效的免疫细胞提供原发性肿瘤部位而对有效的免疫反应至关重要。然而，尚未阐明PTT和RLN或非肿瘤炎症性扁桃体之间的免疫学差异。此外，线粒体相关的免疫代谢路径对于免疫学调节淋巴病蔓延至关重要，对于淋巴病疾病扩散，Toll样受体4（TLR4）级联反应最为重要[8]。因此，我们以前的发现高光PTT是研究与OPC淋巴传播相关的免疫机制的重要目标。此外，与无转移RLN相比，研究PTTs的临床意义对于阐明与OPC淋巴传播相关的免疫机械性的临床意义仍然需要评估。在这项研究中，分析了没有OPC交叉的炎症性扁桃体和RLN的转录曲线，并与PTT相比，数据与PTT相比，以进一步阐明PTT免疫学特征。ptts和RLN，以评估它们在预测OPC淋巴传播方面的潜力。通过检查这些方面，本研究试图向OPC淋巴传播的免疫机制提供新的见解。
特定的 CD4+ T 细胞回忆协调抗肿瘤 CD8+ ...
摘要 背景 CD4 + T 细胞的抗肿瘤机制仍不甚明确，而且缺乏有效利用 CD4 + T 细胞帮助进行癌症免疫治疗的方法。预先存在的记忆性 CD4 + T 细胞具有用于此目的的潜力。此外，预先存在的免疫力在病毒疗法中的作用仍不清楚，特别是在重组脊髓灰质炎病毒免疫疗法中，其中儿童脊髓灰质炎疫苗特异性免疫无处不在。在这里，我们测试了以下假设：儿童疫苗特异性记忆性 T 细胞介导抗肿瘤免疫疗法并有助于脊髓灰质炎病毒疗法的抗肿瘤功效。方法 在同源小鼠黑色素瘤和乳腺癌模型中测试了脊髓灰质炎免疫对脊髓灰质炎病毒疗法的影响以及脊髓灰质炎和破伤风回忆的抗肿瘤作用。 CD8 + T 细胞和 B 细胞敲除、CD4 + T 细胞耗竭、CD4 + T 细胞过继转移、CD40L 阻断、抗肿瘤 T 细胞免疫评估和嗜酸性粒细胞耗竭定义了回忆抗原的抗肿瘤机制。泛癌症转录组数据集和脊髓灰质炎病毒疗法临床试验相关性用于评估这些发现与人类的相关性。结果先前接种脊髓灰质炎病毒疫苗大大增强了脊髓灰质炎病毒疗法在小鼠中的抗肿瘤功效，而肿瘤内回忆脊髓灰质炎病毒或破伤风免疫力延缓了肿瘤生长。肿瘤内回忆抗原增强了抗肿瘤 T 细胞功能，导致 2 型先天淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显浸润肿瘤，并降低了调节性 T 细胞 (Tregs) 的比例。回忆抗原的抗肿瘤作用由 CD4 + T 细胞介导，受 B 细胞限制，不依赖于 CD40L，并依赖于嗜酸性粒细胞和 CD8 + T 细胞。在 Cancer Genome Atlas (TCGA) 癌症类型中观察到嗜酸性粒细胞和 Treg 特征之间的反比关系，嗜酸性粒细胞耗竭阻止了脊髓灰质炎回忆后 Treg 的减少。脊髓灰质炎病毒治疗后，存活时间较长的患者治疗前的脊髓灰质炎中和抗体滴度较高，大多数患者的嗜酸性粒细胞水平升高。结论预先存在的抗脊髓灰质炎免疫力有助于脊髓灰质炎病毒治疗的抗肿瘤功效。这项研究确定了儿童疫苗的癌症免疫治疗潜力，揭示了它们利用 CD4 + T 细胞帮助抗肿瘤 CD8 + T 细胞的效用，并暗示嗜酸性粒细胞是 CD4 + T 细胞的抗肿瘤效应物。
社论：癌症的靶向免疫治疗
癌症的靶向免疫疗法是一个不断涌现新创新和显著成功的领域。本期杂志发表了许多论文，阐述了这些成功案例，更重要的是阐述了可能对进一步治疗进展至关重要的新方法或关键见解。有几篇论文评估了有关免疫检查点抑制剂 (ICI) 在癌症治疗中不断增长的文献。Sun 等人对 ICI 使用的文献计量研究包括对 ICI 使用的历史演变的描述（Sun 等人）。他们讨论了在癌症免疫疗法中使用抗 PD1/PDL1 抗体进行免疫检查点阻断的研究趋势。他们使用直接引用随机对照试验网络表明，这些疗法的发展对许多癌症的治疗具有变革性。这篇论文提供了一个很好的历史视角，其他评估 ICI 的文章都可以放在其中。Xue 等人评估了 ICI 的疗效与性别之间的关联（Xue 等人）。他们对 12,675 名非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的荟萃分析显示，ICI 显著改善了男性和女性的总生存期和无进展生存期，且两性之间没有统计学差异。然而，他们也指出，与化疗相比，NSCLC 患者的免疫疗法具有更多的治疗中出现的不良事件，并且数据不足以比较性别以了解不良事件发生频率的任何潜在差异。Feng 等人对 7 项 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂联合治疗的研究进行了荟萃分析（Feng 等人）。他们发现，联合治疗比其他癌症治疗方法具有更长的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和更好的客观缓解率 (ORR)。他们还指出，恶性肿瘤患者的 PFS 与 PD-L1 表达呈正相关。这些研究记录了 ICI 在癌症治疗中已经产生的巨大影响。展望未来，Huang 等人评估免疫检查点抑制剂在一线治疗中的现状和未来预测（Huang 等人）。他们主要针对 NSCLC，回顾了癌症免疫治疗的发展历史，总结了作用机制，并根据最近的一线试验结果，提出了一种用于治疗 NSCLC 患者的潜在一线免疫治疗策略。同样具有前瞻性的 Varayathu 等人评估了增强 ICI 疗效的联合策略及其对转化研究的影响（Varayathu 等人）。评估的组合包括常规化疗药物、节拍化疗、沙利度胺及其衍生物、表观遗传治疗、靶向治疗、DNA 损伤修复抑制剂、其他小分子抑制剂、抗肿瘤抗体、激素疗法、多检查点抑制剂、微生物组疗法，溶瘤病毒、放射疗法、针对髓系抑制细胞的药物、针对 Treg 的药物、针对肾素-血管紧张素系统的药物、针对自主神经系统的药物、二甲双胍等。这些令人兴奋的组合疗法对癌症患者来说大有裨益。
Postdoc, student, and technician positions at Harvard Medical School Immediate postdoc, student or technician positions are available. Our laboratory
在哈佛医学院的博士后职位，学生和技术人员立场即时，学生或技术人员职位。我们的实验室重点介绍了干细胞生物学与免疫学之间的新界面，称为“茎免疫学”。我们小组的一份手稿最近被本质上被接受（在出版社中接受； 2024年11月； https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2469338/v1）。尽管肿瘤免疫疗法和干细胞移植的应用不断增长，但干细胞与免疫系统之间的相互作用尚不清楚。尚不清楚免疫系统如何控制干细胞。在很大程度上尚不清楚如何控制对正常或恶性细胞的免疫反应。朝着新的“茎免疫学”中的此类问题，富士崎博士的小组测试了干细胞的专门微环境是否称为干细胞生态位，是干细胞的免疫学庇护所。从理论上讲，这将屏蔽正常/恶性/移植的干细胞免受免疫攻击，以及来自细胞应激反应。在1950年代证明了睾丸和胎盘作为免疫特权部位，即使在没有免疫抑制的情况下，移植的同种异体（allo-）或异类移植物也可能会持续长期。尽管最近在各种组织中鉴定出组织的干细胞壁ni，但在免疫学环境中尚未评估小众本身。几乎不知道体细胞壁ni是否具有广泛的免疫特权。成功的博士后研究员的候选人将获得博士学位。和/或M.D.学位。我们最近证明，骨髓内的造血干细胞（HSC）壁ne可容纳独特的调节性T细胞种群，该细胞群具有易裂免疫特权（细胞干细胞22，445-453，2018;自然474（7350），216-9-9，216-9，2011）。我们在自然界中的最新手稿（2024年11月，在新闻界接受）进一步确定了高度免疫特权，高度原始的HSC和其他HSC；由高度免疫保护壁ches屏蔽，在不同的BM生态位位置。我们证明了高级一氧化氮（NO）生成的HSC对免疫攻击难治。并展现出独特的“像睡美人一样的晚期升起”，但坚固而长期的血液重建。如此高度免疫特异性，高原始的无hscs位于地层中的独特内接毛细管处，其特征是高水平的免疫接收分子CD200，原发性纤毛，原发性纤毛和分子/表型特征是血管发芽的血管发育特征。这些专门的毛细血管通过创新的纤毛蛋白IFT20/CD200/eNOS/自噬轴控制NO HIS的再生功能。毛细血管进一步维持了小裂treg的池大小，增强了无hscs的免疫特权。值得注意的是，免疫力较低，效力较低，没有低HSC在先前描述的利基成分，正弦或型H血管上共定位。这些观察结果证明了HSC和不同的BM壁ni中的新型分层结构，这既决定了再生功能和免疫耐受性。我们正在寻找对我们现在在以下方式中扩展了该创新项目：干细胞/利基调节；自我耐受； Treg生物学；不同外围器官中的干细胞；和癌症。使用多种实验方法，包括转基因动物模型，人类样品，RNA/TCR测序，空间转录组学和插入式两光子显微镜。候选人更喜欢（但不需要）在以下领域之一中具有专业知识：干细胞生物学；免疫学；癌症生物学； RNA/DNA测序； T细胞受体测序；细胞重编程；和计算生物学。