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表达稳定化 Hiv-1 进化枝 C 包膜 Gp140 的 V2 热点优化 Mva 疫苗可延迟 Mamu-a*01 阴性恒河猴获得异源进化枝 C 2 级挑战
稳定的 HIV 包膜 (Env) 三聚体蛋白免疫原已被证实能诱导强烈的自体中和抗体反应。然而，关于由病毒载体免疫原表达的稳定 Env 的免疫原性和效力的数据有限。在这里，我们比较了两种基于可变环 2 热点 (V2 HS) 优化的 C.1086 包膜 (Env) 序列的改良安卡拉痘苗 (MVA) 疫苗的免疫原性和效力，一种表达膜锚定 gp150 (MVA-150)，另一种表达可溶性未裂解融合前优化 (UFO) gp140 三聚体 (MVA-UFO)，以 DNA 引发/MVA 加强方法对抗恒河猴 (RM) 中的异源 2 级 SHIV1157ipd3N4 直肠内攻击。两种 MVA 疫苗也表达 SIVmac239 Gag 并形成病毒样颗粒。DNA 疫苗表达 SIVmac239 Gag、C.1086 gp160 Env 和恒河猴 CD40L 作为内置佐剂。此外，所有免疫接种均采用皮内 (ID) 方式进行，以减少疫苗特异性 IFN g + CD4 T 细胞反应的诱导。我们的结果表明，MVA-150 和 MVA-UFO 疫苗均在血清和直肠分泌物中诱导了类似的 Env 特异性 IgG 反应。疫苗诱导的血清抗体显示出针对攻击病毒的 ADCC 和 ADCVI 活性。与之前通过肌肉内途径 (IM) 使用类似免疫原的研究相比，ID 免疫诱导的 SHIV 特异性 CD4 和 CD8 T 细胞反应明显低于 IM 免疫。攻击后，MVA-UFO 接种
使用 CaverDock 和机器学习筛选全球批准的针对 SARS-CoV-2 高动态刺突糖蛋白的药物
新型严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 会引起病理性肺部症状。针对这种病毒的疫苗和药物的大多数开发工作都针对刺突糖蛋白，特别是其 S1 亚基，该亚基被血管紧张素转换酶 2 识别。在这里，我们使用内部开发的工具 CaverDock 使用低温电子显微镜结构 (PDB-ID: 6VXX) 和来自先前发布的分子动力学模拟的五个最密集簇的代表性结构对刺突糖蛋白进行虚拟筛选。配体数据集来自 ZINC 数据库，包括全球批准用于临床的药物。针对完整数据集计算了单个药物通过刺突糖蛋白同源三聚体通道的轨迹、它们在通道内的结合能以及它们与三聚体三个亚基的接触持续时间。然后使用多元统计方法建立结构-活性关系并选择运动抑制的最佳候选药物。这种用于快速筛选多状态蛋白质结构（6 种状态）中全球批准药物（4359 种配体）的新协议在完成计算的速度方面表现出很高的稳健性。该协议是通用的，可以应用于任何具有包含蛋白质隧道或通道的实验性三级结构的目标蛋白质。该协议将在 CaverWeb 的下一个版本中实现（https://loschmidt.chemi.- muni.cz/caverweb/），以便更广泛的科学界可以访问它。2021 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons. org/licenses/by/4.0/）。
辅助亚基鼻内疫苗减少SARS-COV ...
阻止病毒传播是有效疫苗的重要功能。从公共卫生的角度来看，防止SARS-COV-2向其他易感人士传播至关重要。但是，大多数Covid-19-19疫苗临床试验仅研究了疫苗受体的安全性和保护，但不能预防向他人传播。的确，当前有执照的SARS-COV-2疫苗成功地减轻了19次与19例相关的住院和死亡，但对收购感染和继续传播的有效性较小（1-3）。尽管对SARS-COV-2突破性感染的研究表明，在未接种疫苗的个体中，疫苗突破性感染的感染性不及原发性感染（4，5），但这些疫苗对降低传播性的影响尚未得到很好的评估。作为SARS-COV-2传播主要是通过鼻咽传播，粘膜免疫可以潜在地降低或流产入口门户（Nasopharynx）的SARS-COV-2复制，以防止病毒传播给其他人。当前疫苗的鼻内给药导致与SARS-COV-2感染的结果不一致（6，7）。辅助亚基粘膜疫苗可诱导上和下呼吸道中剧烈的粘膜免疫（8-10），并且比给定的（IM）给定的类似亚基疫苗（IM）更有效地清除上呼吸道病毒，它可能具有更好地降低SARS-COV-2上的SARS-COV-2。作为SARS-COV-2病毒可以有效地在仓鼠之间传播，这代表了更自然的剂量和感染/传播的途径（11）。在这里，我们评估了辅助亚基疫苗（SARS-COV-2 SPIKE S1+S2+S2差异D614G和B.1.1.529在dotap纳米颗粒中以及辅助物质poly I：CPG，CPG和重组型鼠类的传播都可以保护固有的hamarsic-sars-sars-sars-cov in n o sarsic cov in n nanoparticles in dotap纳米颗粒中是否可以在辅助I：CPG和重组型较高的模型中。 疫苗。
从可解释的人工智能中了解 CRISPR-Cas9 sgRNA 效率的量子生物学见解
1 计算和预测生物学，生物科学，橡树岭国家实验室，美国田纳西州橡树岭 2 田纳西大学诺克斯维尔分校布雷迪森跨学科研究与研究生教育中心，美国田纳西州橡树岭 3 合成生物学，橡树岭国家实验室，美国田纳西州橡树岭 4 计算科学与工程，橡树岭国家实验室，美国田纳西州橡树岭 本稿件由 UT-Battelle, LLC 根据与美国能源部签订的合同编号 DE-AC05- 00OR22725 撰写。美国政府保留；并且出版商在接受文章发表时，承认美国政府保留非独占的、已付费的、不可撤销的全球许可，可以为美国政府的目的出版或复制本稿件的已出版形式，或允许他人这样做。能源部将根据能源部公共访问计划 ( http://energy.gov/downloads/doe-public-access-plan ) 向公众开放这些联邦资助研究的成果。摘要：CRISPR-Cas9 工具已经彻底改变了实验室的基因操作能力。经验法则仅针对少数模型生物建立，而 sgRNA 效率的机制基础仍然知之甚少。这项工作建立了一个使用量子化学张量生成的新特征集和新公共资源，用于解释和预测 sgRNA 效率。sgRNA 效率的特征工程是使用可解释的人工智能模型；迭代随机森林 (iRF) 执行的。通过对大肠杆菌 sgRNA 的位置特异性序列的定量属性进行编码，我们确定了细菌物种中 sgRNA 设计的重要性状。此外，我们还表明，将位置编码扩展到碱基对、二聚体、三聚体和四聚体序列的量子描述符可以捕获目标 DNA 局部和邻近核苷酸中复杂的相互作用。这些特征凸显了大肠杆菌和智人基因组之间 CRISPR-Cas9 sgRNA 动力学的差异。这些新颖的 sgRNA 编码极大地增强了我们对 CRISPR-Cas9 机制中涉及的复杂量子生物过程的理解。
通过 CRISPR 协调玉米基因上调
基因组编辑技术显著提高了我们精确修改基因组和基因的能力，为设计内源途径和性状开辟了新的可能性。在玉米等作物中，已经证实可以实现小的插入/缺失、碱基变化和结构变异（Nuccio 等人，2021 年）。然而，虽然这些编辑通常会导致基因敲除 (KO) 或敲低，但许多农艺性状的改善需要更高的基因表达，有益的天然等位基因和转基因就是明证。因此，作物改良需要能够可预测和可调整地上调多个基因的工具，而没有使用转基因的技术限制和监管弊端。为了开发一种广泛适用的通过编辑增加基因表达的方法，我们寻找了一种玉米原生的小元素，可以将其插入内源启动子中以实现上调。我们在玉米基因组中发现了一个回文 12 bp 序列 GTAAGCGCTTAC（“植物增强子”，PE），它与农杆菌章鱼碱合酶启动子中已知的转录增强子元件（Bouchez 等人，1989）相似，并且也出现在其他作物（如大豆、水稻和大麦）的基因组中。为了在非同源末端连接 (NHEJ) 介导的 CRISPR/Cas 诱导的双链断裂修复过程中将 PE 插入玉米启动子中（图 1a），我们用金粒子轰击了来自 Cas9 表达系的未成熟玉米胚 (Lorenzo 等人，2022)，这些金粒子包裹着 (i) 针对谷氨酰胺合成酶 1-3 (Gln1-3) 核心启动子的合成单向导 RNA (sgRNA)，(ii) PE 三聚体 (3xPE) 作为双链寡脱氧核苷酸 (dsODN)，两端有两个保护性硫代磷酸酯键，没有任何目标同源序列，和 (iii) 携带除草剂抗性标记和荧光蛋白的表达盒的质粒，允许在再生过程中进行选择和视觉筛选。39% 的再生系在目标启动子中携带 dsODN 衍生的插入。除了完美的 3xPE 插入，由于 NHEJ 的不精确性，我们还恢复了连接处有小插入/缺失的等位基因、截断处只留下一个或两个 PE 单体或插入一个以上 3xPE 元件的等位基因（图 1b）。插入等位基因通常存在于 50% 或 100% 的扩增子测序读数中，
Quasiparticle形成和强烈耦合的Bose-Fermi混合物中的诱导相关性
在本论文中，将理论和变异方法应用于强烈相互作用的超低原子气和原子薄的半导体的几个和多体问题。在颗粒的强烈相互作用的混合物中，研究了一种物种对另一种物种的恢复效应，以研究不同的准颗粒形成与与此类颗粒外观相关的相关量子相之间的竞争。追溯到费米极化物问题，在该问题中，杂质与费米子颗粒的浴相互作用，本论文中介绍的大部分工作可以理解在分子状态之间的过渡的背景下，在分子状态之间过渡，在该状态下，沐浴粒子与杂质的杂物紧密地结合了杂物，以及由Quassipartile构成的Quasiparticle，以及由诸如沐浴的衣服饰演的，由沐浴式的服装。由于这些准颗粒之间的能量差距很小，因此在费米极化物问题中获得的见解以研究Fermi-Fermi和Bose-Fermi混合物的相图。首先，使用功能重归其化组（FRG）研究了二维和三维玻色纤维FERMI混合物的相图。三体相关性，该方法适合治疗玻色子和费米子的有限密度种群以研究分子相。同时分析了实验数据，以表征三维玻色纤维纤维混合物中遇到的超流体到正常过渡。使用自洽，频率和动量分辨的FRG AP-PRACH用于预测过渡点。然后，将这种FRG方法改进，利用其分析结构，以使用精确的分析延续以降低的计算成本以任意复杂频率获得绿色函数。这用于研究低洼激发态的动量依赖性衰减速率，并对拉姆西和拉曼测量进行了预测。一种随机变异方法用于研究少数身体问题的结合状态形成。前体，我们发现有限的相互作用范围以及构造可以极大地增强与超级流动p -Wave -Wave配对相关的三聚体的形成。最后，在强烈耦合的玻色纤维混合物的研究中获得的见解被杠杆化，以研究过渡金属二分法生成层的二维侵蚀性中的超导性。在这里，研究了bose-fermi混合物的强耦合物理，研究了玻色子诱导的相关性，以作为诱导/增强与较高临界温度的超级流体配对的手段。