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2022; 18(9): 3845-3858. doi: 10.7150/ijbs.70958 综述 VEGF/VEGFR 靶向治疗与非小细胞肺癌的免疫治疗：靶向肿瘤
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因。尽管过去几十年治疗方法不断进步，但NSCLC患者的5年生存率仍然很低。NSCLC肿瘤是一个复杂、异质的微环境，由血管、癌细胞、免疫细胞和基质细胞组成。血管内皮生长因子（VEGF）是诱导肿瘤微血管的主要介质，与NSCLC的进展、复发和转移有关。目前针对VEGF/VEGF受体（VEGFR）通路的治疗药物，包括VEGF或VEGFR的中和抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂，在NSCLC患者中表现出良好的治疗效果。VEGF不仅是重要的血管生成因子，也是肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂。 VEGF 可以抑制抗原呈递，刺激调节性 T (Treg) 细胞和肿瘤相关巨噬细胞的活性，进而促进 NSCLC 中的免疫抑制微环境。本综述重点介绍 VEGF 在 NSCLC 中的血管生成和非血管生成功能，尤其是 VEGF 与 TME 细胞成分之间的相互作用。此外，我们还讨论了最近的临床前和临床研究，以探索 VEGF/VEGFR 靶向化合物和免疫疗法作为靶向 TME 治疗 NSCLC 的新方法。
使用多韦替尼靶向抑制 FGFR/VEGFR/PDGFR 可增强纳布型紫杉醇在临床前胃癌模型中的作用
摘要 胃腺癌 (GAC) 的标准化疗方案疗效有限且毒性较大。在先前的 GAC 临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇已显示出良好的抗肿瘤作用。多韦替尼抑制受体酪氨酸激酶家族成员，包括 FGFR、VEGFR 和 PDGFR，并在包括 GAC 在内的许多实体瘤中表现出抗肿瘤作用。基于白蛋白结合型紫杉醇的抗有丝分裂、抗基质和 EPR 作用，我们研究了多韦替尼在多种 GAC 临床前模型中对白蛋白结合型紫杉醇反应的增强作用。在 MKN-45 皮下异种移植中，白蛋白结合型紫杉醇和多韦替尼对肿瘤生长的抑制率分别为 75% 和 76%。多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤生长有附加抑制作用，导致肿瘤消退（恢复至原始值的 85%）。与对照组（23 天）相比，多韦替尼单药治疗仅使动物存活率（25 天）略有改善，而白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇联合治疗分别使动物寿命显著延长 83%（42 天）和 187%（66 天）。皮下肿瘤的 IHC 分析显示，多韦替尼降低了肿瘤细胞增殖和肿瘤血管。体外研究表明，多韦替尼和白蛋白结合型紫杉醇单独使用可降低肿瘤细胞增殖，联合治疗可产生叠加效应。 MKN-45 和 KATO-III 细胞的免疫印迹分析显示，多韦替尼降低了磷酸化 FGFR、磷酸化 AKT、磷酸化 ERK、磷酸化 p70S6K、磷酸化 4EBP1、Bcl-2，并增加了裂解 PARP-1、裂解 caspase-3、p27、Bax、Bim，联合治疗具有附加作用。这些结果表明，FGFR/VEGFR/PDGFR 抑制剂多韦替尼有可能增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤作用，这对临床 GAC 治疗的发展具有重要意义。
预替尼对C -MET/VEGFR2信号的靶向双重抑制可改善纳米颗粒紫杉醇对胃癌模型的抗肿瘤作用
fi g u r e 1预替尼抑制GAC细胞衍生的异种移植肿瘤的生长并增强Nab -Paclitaxel反应。使用MKN-45细胞A，B和C或SNU-1细胞D，E和F使用皮下异种移植肿瘤生长。在肿瘤细胞注射小鼠后十天，用前替尼，oxaliplatin和nab-paclitaxel处理2 wk。A和D，每周两次对异种移植肿瘤进行测量，并绘制数据。b和e，通过在最后一天开始减去肿瘤体积来计算肿瘤大小的净影响。c和f，在实验结束时的平均肿瘤重量为盒子和晶球图。数据代表平均值±标准偏差。通过学生的t检验进行统计分析，以进行单个组比较和单向方差分析以进行多组比较
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05