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2022; 18(7): 2775-2794. doi: 10.7150/ijbs.70691 综述 对肝细胞癌检查点抑制剂免疫治疗及其联合治疗的新见解
肝细胞癌（HCC）是我国及世界范围内死亡率最高的肿瘤之一，虽然目前针对HCC的一线治疗药物如阿替利珠单抗、贝伐珠单抗等均取得了良好的治疗效果，但是新型疗法的研究也备受关注。随着肿瘤免疫学研究的不断深入，免疫细胞在HCC肿瘤微环境（TME）中的作用和运作机制陆续被阐明，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与配体结合可导致T细胞耗竭并减少IFN-γ T细胞分泌，细胞毒性T淋巴细胞4（CTLA-4）和CD28通过竞争B7蛋白、破坏CD28信号转导通路介导免疫抑制，这也为更多新型免疫检查点抑制剂（ICI）的研发和应用奠定了基础。各种免疫检查点在HCC中的生物学行为已被证实，如PD-1、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、CTLA-4等，并引发了一系列临床试验。目前FDA批准nivolumab、pembrolizumab以及nivolumab加ipilimumab用于治疗HCC。但ICI治疗存在反应率低、副作用多等缺点，因此衍生了ICI与各种其他疗法（如VEGF或VEGFR抑制、新辅助和辅助治疗、局部区域治疗）的联合治疗。对免疫检查点机制的进一步研究可能在未来揭示新的治疗靶点和新的联合疗法。
KRAS G12C抑制剂：也是一个新的有希望的新目标...
自2000年代以来，由于基因组医学的出现，医学肿瘤学领域已经取得了重大的科学进步。这已导致了分子生物学分析能力的重大进步，尤其是在DNA高通量测序技术（如下一代测序（NGS））中。这些医学进步伴随着靶向分子疗法的出现，这些疗法彻底改变了许多肿瘤的治疗策略。这些特定的疗法可能表现出不同的特征和功能，具体取决于它们作用的靶标（即细胞表面抗原，受体/信号转导途径，生长因子）（1）。结果，它们有助于调节细胞周期进程，细胞死亡，转移性传播和/或新血管生成。如今，许多靶向分子剂已得到食品药物管理局（FDA）的批准[即，抗皮肤生长因子受体（EGFR），抗植物衍生的生长因子受体（PDGFR），抗血管血管内血管内皮生长因子受体（VEGGFR），环蛋白依赖性KINERIB KINERIB（CDK）polotolib in-dolib-inim in-dip in-dive in-Cyclin-Kinib-of-Kinib-依赖性kinerib（CDK）对（PARP）抑制剂]（1），在治疗广泛的晚期实体瘤方面取得了显着的临床成功。这些药物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体（mAb），它们根据目标水平的作用方式而有所不同。这些疗法可以单一靶向（即贝伐单抗，抗VEGF代理）
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：甲状腺癌的治疗景观随着针对VEGFR，BRAF，MEK，NTRK和RET的激酶抑制剂的可用性而迅速变化。我们对激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用进行了最新审查，并讨论即将进行的试验。设计与方法：对描述甲状腺癌激酶抑制剂的可用文献进行了全面综述。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘 - 饮食性甲状腺癌患者的护理标准。短期治疗可以将分化的甲状腺癌重新敏感为放射性碘，从而有可能改善与长期使用激酶抑制剂相关的结果和保留毒性。Cabozantinib的批准为进行性放射性放射性碘 - 弗拉克疗法分化后，索拉非尼或Lenvatinib失败后，甲状腺癌增加了活性药物的可用武器群。vandetanib和cabozantinib已成为转移性甲状腺癌的主要治疗方法，而不管RET突变状态如何。selpercatinib和pralsetinib，有效和选择性受体激酶抑制剂具有针对RET的活性，彻底改变了甲状腺甲状腺癌和其他具有RET驱动突变的甲状腺癌的治疗范式。dabrafenib加上trametinib用于BRAF突变的甲状腺甲状腺癌为这种侵略性癌症提供了有效的治疗选择，并具有令人沮丧的预后。为了设计甲状腺癌的下一代药物，未来的努力将需要集中精力，以更好地理解对激酶抑制的抗性机制，包括旁路信号传导和逃生突变。
释放了自然的潜力：一种使用虚拟Screenin
癌症的特征之一是血管生成，这是由现有的血管形成新的，异常血管的过程。当VEGF与其受体VEGF受体（VEGFR）结合时，血管生成的过程开始。新血管的形成提供了可以促进癌细胞生长的营养。当涉及到新的血管形成时，VEGFR2是一名关键参与者。因此，抑制VEGFR2是靶向癌症治疗中血管生成的有效方法。我们研究的目的是通过使用不同的硅技术中的非洲天然化合物对13313的虚拟筛查来发现新的VEGFR-2抑制剂。使用分子对接计算和ADMET特性，我们鉴定了四种化合物，这些化合物在与VEGFR-2结合时表现出范围从-11.0 kcal/mol到-11.0 kcal/mol到-11.5 kcal/mol。使用100 NS模拟进一步分析了这四种化合物，以使用MM-PBSA方法确定其稳定性和结合能。将化合物与Regorafenib（批准用于抗血管生成治疗的药物）进行了比较后，发现所有候选者（EANPDB 252，NANPDB 4577和NANPDB 4580）与EANPDB 76不同，除了EANPDB 76外，还可以靶向Veggfr-2类似于Regoraferafenib。因此，我们建议其中三种药物进行抗血管生成治疗，因为它们可能会停用VEGFR-2并因此抑制血管生成。但是，应该注意的是，这些药物对临床使用的安全性和适用性需要进一步研究，因为计算机辅助的研究不包括体外或体内实验。
肝动脉化疗栓塞联合仑伐替尼序贯治疗不可切除肝细胞癌的疗效及安全性
近十年来，分子靶向药物在HCC治疗的临床探索中取得了诸多突破。索拉非尼虽然是HCC最热门的一线治疗药物，但其有效率仅为2%（7）。仑伐替尼是另一种一线药物，于2018年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HCC。此前有研究表明，仑伐替尼在未治疗的晚期HCC患者中，总生存期（OS）并不劣于索拉非尼，且与索拉非尼相比，中位无进展生存期（PFS）、中位进展时间和客观缓解率（ORR）均显著改善（8）。此外，仑伐替尼在作用机制上更具优势，对多个肿瘤血管调控相关靶点表现出更强的抑制活性和良好的协同抑制作用，尤其是对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等受体有较好的抑制作用（9）。在 TACTICS 试验之前，许多研究未能证明 TACE 联合分子靶向药物（索拉非尼、布立尼布、奥兰替尼）的疗效（10）。TACTICS 试验表明，对于不可切除的 HCC 患者，与单纯 TACE 相比，TACE 联合索拉非尼可显著改善 PFS（3）。关于 TACE-lenvatinib 序贯疗法治疗 HCC 的研究很少。本研究旨在评估 TACE-lenvatinib 序贯疗法治疗不可切除的 HCC 的疗效和安全性。我们根据 STROBE 报告清单（可访问 https://jgo.amegroups.com/article/）撰写了以下文章
针对血管内皮生长因子受体的抗癌酪氨酸激酶抑制剂治疗肾上腺功能不全：FDA 不良事件报告系统分析
摘要：背景：我们描述了美国食品药品管理局不良事件报告系统 (FAERS) 中报告的针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 所致肾上腺功能不全 (AI) 的临床特征。方法：通过高级术语“肾上腺皮质功能减退”识别 FAERS（2004 年 1 月 - 2022 年 3 月）中记录的 AI 报告。检查了人口统计学和临床特征，并通过报告比值比 (ROR) 和信息成分 (IC) 以及相关的 95% 置信区间 (CI) 检测不成比例信号，使用不同的比较器并调整共同报告的皮质类固醇和免疫检查点抑制剂 (ICI) 的 ROR。结果：在 147,153 份使用 VEGFR-TKI 的报告中，保留了 314 例 AI 病例，其中大部分为严重病例（97.1%；44.9% 记录住院）。在与 ICI 联合治疗方案中（43% 的病例），52.2% 的病例停用 VEGFR-TKI（26% 为单药治疗）。中位发病时间为 72 天（IQR = 14–201；计算 189 例）。与其他抗癌药物相比，也出现了强烈的不成比例信号（ROR = 2.71，95%CI = 2.42–3.04；IC = 0.25，95%CI = 0.07–0.39）。即使在 ROR 调整后，卡博替尼、舒尼替尼和阿昔替尼也产生了强烈的不成比例性。结论：我们呼吁药理学家、内科医生、肿瘤学家和内分泌学家提高对 VEGFR-TKI 严重 AI 的认识，并制定专门的指南，特别是针对与免疫疗法的联合方案。
索拉非尼与仑伐替尼治疗失败后序贯瑞戈非尼治疗在不可切除肝癌患者中的安全性及预后比较
靶向药物治疗是治疗晚期HCC患者的重要方法，可有效改善HCC患者的预后。既往研究报道，索拉非尼和仑伐替尼作为HCC的一线靶向药物，中位总生存期（OS）分别可达13.6个月（95% CI：12.1–14.9）和12.3个月（95% CI：10.4–13.9）（4）。瑞戈非尼是HCC的二线靶向药物。作为多靶点激酶抑制剂，瑞戈非尼可全面抑制血管生成靶点，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、Tie-2等发挥抗血管生成作用，全面抑制血管生成（5）。接受一线靶向药物治疗后，接受瑞戈非尼治疗可显著改善HCC患者的预后。先前有研究报告，一线靶向药物治疗后瑞戈非尼的OS可达16.4个月，显著优于未接受二线治疗的7.5个月（6）。作为HCC的二线靶向药物，瑞戈非尼的中位OS为10.6个月（95%CI:9.1–12.1）（7），已被推荐作为系统治疗后病情进展的首选药物（8）。但目前尚无研究报道不同一线靶向药物治疗失败后使用瑞戈非尼。我们知道靶向药物主要通过靶点起作用，而索拉非尼和仑伐替尼作为一线靶向药物，作用于不同的靶点。是否在HCC治疗后序贯使用瑞戈非尼
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：随着针对 VEGFR、BRAF、MEK、NTRK 和 RET 的激酶抑制剂的出现，甲状腺癌的治疗前景迅速发生了变化。我们提供了激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的最新综述，并讨论了即将进行的试验。设计和方法：对描述激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的现有文献进行了全面回顾。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者的标准治疗方法。短期治疗可以重新使分化型甲状腺癌对放射性碘敏感，从而可能改善结果并避免长期使用激酶抑制剂带来的毒性。卡博替尼获批用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败后进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的挽救治疗，这增加了可用的活性药物库。无论 RET 突变状态如何，凡德他尼和卡博替尼已成为转移性髓样甲状腺癌的主要治疗方法。赛帕替尼和普拉替尼是具有抗 RET 活性的强效选择性受体激酶抑制剂，彻底改变了髓样甲状腺癌和其他具有 RET 驱动突变的癌症的治疗模式。达拉非尼加曲美替尼用于治疗 BRAF 突变的间变性甲状腺癌为这种预后不佳的恶性癌症提供了有效的治疗选择。为了设计下一代甲状腺癌药物，未来的努力将需要集中在更好地了解激酶抑制的耐药机制，包括旁路信号和逃逸突变。
蓝细菌及其调节的主要碳代谢
淋巴水肿是由于淋巴血管损伤或阻塞而导致的，导致淋巴液流体停滞，这会触发炎症，组织纤维化和脂肪组织沉积与脂肪细胞肥大。淋巴水肿的治疗被分为保守和手术方法。在手术治疗中，诸如淋巴细胞环吻合术和血管化淋巴结转移等方法随着它们专注于恢复淋巴流，构成生理治疗方法时引起了人们的注意。淋巴内皮细胞形成淋巴管的结构。这些单元具有纽扣状连接，可促进流体和白细胞的流动。大约10％的间隙流体通过淋巴毛细血管连接到静脉回流。Damage to lymphatic vessels leads to lymphatic fl uid stasis, resulting in the clinical condition of lymphedema through three mechanisms: In fl ammation involving CD4 + T cells as the principal contributing factor, along with the effects of immune cells on the VEGF-C/VEGFR axis, consequently resulting in abnormal lymphangiogenesis;由CCAAT/增强子结合蛋白α与过氧化物酶体增殖物激活的受体γ相互作用调节的脂肪细胞肥大和脂肪组织沉积；以及由Th2细胞的过度活动引发的组织纤维化，导致促勃罗细胞因子（例如IL-4，IL-13）和生长因子TGF-β1的分泌。手术治疗有助于促进淋巴流体引流，但它们在治疗已经受损的淋巴管的有效性受到限制。因此，回顾淋巴水肿的病理生理学和分子机制对于补充手术治疗和探索新型治疗方法至关重要。
针对 FGFR2 阳性胃食管癌
摘要：尽管胃食管癌的全身治疗最近取得了进展，但预后仍然不佳。全面的分子分析已经表征了胃食管癌的基因组图谱，并确定了治疗靶点，例如人表皮生长因子受体 2 (HER2)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1)。异常的成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 通路对于 FGFR 抑制的靶向治疗很有吸引力，因为临床前数据显示该通路在胃癌 (GC) 进展中起着关键作用。FGFR2 扩增是胃食管癌中最常见的 FGFR2 基因异常，与弥漫性 GC 最相关，这通常与较差的预后结果有关。以 FGFR 抑制为重点的药物开发取得了长足的进展。目前，尚无获批用于 FGFR2 阳性胃食管癌的 FGFR 抑制剂。目前，选择性 FGFR2b 单克隆抗体 bemarituzumab 正在第一阶段 III 期随机试验中接受研究，该试验针对一线晚期 GC 患者，这可能会改变 FGFR2b 阳性 GC 的治疗模式。FGFR 信号传导（特别是 FGFR2）在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的作用尚不明确，缺乏这些患者临床获益的证据。精准医疗是胃肠道癌症更广泛治疗方法的一部分；然而，由于异质性，精准医疗可能具有挑战性，而用于患者选择的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可能具有未来的临床效用。在我们的综述中，我们概述了 FGFR 通路，并重点介绍了针对 FGFR2 驱动的胃食管癌的发展和挑战。关键词：胃癌、胃食管癌、FGFR2、分子靶点、新疗法