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World File Search SystemVenetoclax
欧洲白血病的预后价值2022标准和基因组簇在老年人中使用机器学习的急性髓样白血病
这项研究旨在验证急性髓样白血病（AML）的老年人的新欧洲白血病网（ELN）2022标准，并确定与三种治疗组中的相似细胞遗传学和突变特性相似的类似细胞遗传学和突变特性相关的类似细胞遗传学和突变特性的群集的群体（IC），hma hma yshylyy ande ande ande anme hamyylys hamylys andhylys andhylys andy， Venetoclax（HMA/VEN）。这项研究包括279名接受IC（n = 131），HMA（n = 76）和HMA/VEN（n = 72）的患者（≥60岁），2017年7月至2021年10月。根据ELN 2022风险分层，两组之间的存活率没有显着差异。无监督的分层聚类分析基于治疗类型，具有不同生存结果的九个基因组簇（C1-9）。例如，C4（核心结合因子-AML的主要因素）在IC组中显示出有利的预后，但在HMA或HMA/HMA/VEN组中却没有。HMA/VEN组在许多群集中的结果比HMA组更好（C1、2、3和5）；但是，与单独使用C7和C9中的HMA相比，在HMA或IC中添加VEN并不能改善生存结果（-5，DEL（5Q），-7，-17，-17/ABN（17p），复杂的核型和突变的TP53）。该研究强调了AML老年人ELN Genet IC风险分层的局限性。它强调了一种更全面的方法，该方法考虑了同时发生的体细胞突变来指导AML老年人的治疗选择。
慢性淋巴细胞白血病的多组学水平
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种淋巴增生性恶性肿瘤，其特征是功能成熟但不健全的 B 细胞增殖。它是西方人群中最常见的白血病类型，约占新发白血病病例的 25%。尽管最近的进展（例如依鲁替尼和维奈克拉治疗）改善了患者的前景，但侵袭性 CLL 形式（例如 Richter 转化）仍然是一项重大挑战。这种差异可能是由于在多组学水平上导致 CLL 发展的因素存在异质性。然而，关于 CLL 组学的信息是零散的，阻碍了基于多组学的潜在治疗方案研究。为了解决这个问题，我们在这篇综述中汇总并介绍了该疾病各个组学水平的一些重要方面。本文献分析的目的是从不同的组学水平描述 CLL 研究的例子，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、表观转录组学、蛋白质组学、表观蛋白质组学、代谢组学、糖组学和脂质组学，以及通过多组学方法确定的研究。该综述包括 102 个 CLL 相关基因及其相关基因组学信息。虽然单组学研究产生了大量有用的数据，但它们忽略了疾病中存在的大量复杂生物相互作用。由于多组学研究整合了几个不同的数据层，它们可能更适合 CLL 等复杂疾病，并且迄今为止已经取得了令人鼓舞的结果。未来的多组学研究可能有助于临床医生根据 CLL 亚型改善治疗选择，并允许识别新的生物标志物和治疗靶点。
慢性淋巴细胞性白血病中的自身免疫性细胞质
随着世界人口的年龄，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的发病率将继续增加。 Cll-相关的自身免疫性细胞质（AIC）在日常临床实践中正在成为日益严重的挑战。 aics发生在10％的CLL患者中，包括自身免疫性溶血性贫血，免疫血小板减少症，纯红细胞附加性和自身免疫性粒细胞减少症。 并发症可以在任何疾病阶段出现，无论是在治疗和以前未治疗的患者中。 在某些情况下，AIC在诊断为潜在疾病之前。 Au toMmune并发症的诊断过程通常很困难。 首先，它需要与潜在疾病进展引起的骨髓浸润区分。 正确确定的诊断具有预后和治疗性的暗示。 自身免疫性细胞质减少症与高危CLL（具有17p缺失，11Q缺失，编码免疫球蛋白重链可变区域的基因的野生型变体）并显示出复杂的发病机理。 CLL细胞和周围的微环境参与自身免疫机制。 AIC的处理取决于CLL阶段。 在第一行治疗中建议使用AIC的孤立症状，而无需伴随CLL进展，糖皮质固醇或利妥昔单抗的特征。 对治疗没有反应或次优反应意味着进一步的治疗决定。 根据治疗慢性淋巴细胞leukemia的重大进展，还需要优化自身免疫性细胞质的治疗策略。随着世界人口的年龄，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的发病率将继续增加。Cll-相关的自身免疫性细胞质（AIC）在日常临床实践中正在成为日益严重的挑战。aics发生在10％的CLL患者中，包括自身免疫性溶血性贫血，免疫血小板减少症，纯红细胞附加性和自身免疫性粒细胞减少症。并发症可以在任何疾病阶段出现，无论是在治疗和以前未治疗的患者中。在某些情况下，AIC在诊断为潜在疾病之前。Au toMmune并发症的诊断过程通常很困难。首先，它需要与潜在疾病进展引起的骨髓浸润区分。正确确定的诊断具有预后和治疗性的暗示。自身免疫性细胞质减少症与高危CLL（具有17p缺失，11Q缺失，编码免疫球蛋白重链可变区域的基因的野生型变体）并显示出复杂的发病机理。CLL细胞和周围的微环境参与自身免疫机制。AIC的处理取决于CLL阶段。在第一行治疗中建议使用AIC的孤立症状，而无需伴随CLL进展，糖皮质固醇或利妥昔单抗的特征。对治疗没有反应或次优反应意味着进一步的治疗决定。根据治疗慢性淋巴细胞leukemia的重大进展，还需要优化自身免疫性细胞质的治疗策略。ibrutinib，Idelalisib和Venetoclax的广泛引入强调了需要理解目标疗法与AIC之间的相互作用。
Kura Oncology 和 Kyowa Kirin 在美国血液学会年会上报告了 Ziftomenib 的积极联合数据
– Kura Oncology 将于今天美国东部时间上午 8:00 举办虚拟投资者活动 – 圣地亚哥和东京，2024 年 12 月 9 日 – Kura Oncology, Inc. (Nasdaq: KURA，“Kura”）和 Kyowa Kirin Co., Ltd. (TSE: 4151，“Kyowa Kirin”）提供了来自 KOMET-007 的令人鼓舞的临床数据，这是一项 1 期剂量递增试验，研究了 ziftomenib，一种高选择性口服研究性 menin 抑制剂，联合标准治疗，包括阿糖胞苷/柔红霉素 (7+3) 和维奈克拉/阿扎胞苷 (ven/aza)，用于治疗 NPM1 突变 (NPM1-m) 和 KMT2A 重排 (KMT2A-r) 急性髓系白血病 (AML) 患者。这些数据在 2024 年美国血液学会 (ASH) 年会上公布。在 Kura 网站的海报和演示文稿部分，您可以找到一份口头报告，重点介绍 ziftomenib 联合 7+3 治疗新诊断 (1L) NPM1-m 和 KMT2A-r 不良风险 i AML，以及一张海报，介绍 ziftomenib 联合 ven/aza 治疗复发/难治性 (R/R) NPM1-m 和 KMT2A-r AML。在研究的 1a 期剂量递增部分的所有队列中评估的所有剂量水平的 Ziftomenib 联合治疗通常耐受性良好。未观察到剂量限制性毒性、ziftomenib 相关 QTc 延长的证据、药物相互作用或附加骨髓抑制。在 7+3 组合队列中，2% (1/51) 的患者发生了靶向分化综合征 (DS)。发生率≥20%的≥3级治疗性不良事件包括发热性中性粒细胞减少症、血小板计数减少、贫血和中性粒细胞减少症计数减少以及白细胞计数
布拉格的查尔斯大学
关于抗毒液疾病的项目治疗通常因抗药性发展而变得复杂。抗药疗法的细胞是攻击性复发的原因。这些细胞是什么以及它们如何获得使它们克服药物毒性的特性尚不清楚。消除这些抗性白血病细胞是治疗诸如骨髓增生综合征，急性髓样白血病和多发性脊髓瘤等源自血液学疾病的最大挑战之一。5-氮杂丁胺（AZA）和Venetoclax（VEN）耐药的分子机制仍然未知。越来越多的证据表明，耐药性是由化学抗性白血病细胞（RLC）介导的，这些白血病细胞是白血病细胞，通过重塑其细胞环境，使其能够生存化疗，从而获得优势。该项目的目的是定义导致氧化还原和空间蛋白质组学和初级患者样品的转录组筛查的RLC出现的程序。成功的候选人将与BioCEV第一任医疗学院和普通大学医院的临床医生的部门内的动态研究人员紧密合作，以确保翻译相关性。该角色还将受益于BioCev的服务最先进的设施，包括基因核心设施，蛋白质组学设施，成像设施和蛋白质生产设施。关键责任是：使用基因编辑验证单细胞多摩变数据，以开发一种对AZA/VEN的抗性细胞系模型，以测试细胞代谢对抗性发展的调制，以实现细胞条形码，并评估耐药性克隆性。
急性髓样白血病细胞中的单核细胞分化
摘要：我们回顾了急性髓样白血病（AML）的非APL（急性前临床细胞白血病）变体中单核细胞分化和分化诱导的重要性，急性髓样白血病（AML），一种恶性肿瘤，这种恶性肿瘤为特征，其特征在于非正性髓样细胞的扩散。即使细胞分化块是一个基本特征，AML细胞也可以显示出有限的分化迹象。根据法国 - 美国 - 英国（FAB-M4/M5子集）和世界卫生组织（WHO）2016分类，单核细胞分化的特征是形态学体征和与细胞通信和粘附有关的特定分子标记的表达的特征。更重要的是，关于细胞遗传学和分子遗传异常，单核细胞FAB-M4/M5患者在接受常规强化细胞毒性治疗时对这些患者没有任何重大预后影响。相反，Fab-M4/M5患者对Bcl-2抑制剂Venetoclax的敏感性降低，这似乎是由于涉及细胞代谢和生存的线粒体调节的常见分子特征，包括与其他AML患者相比，对BCL-2的依赖性降低。因此，对Bcl-2抑制的易感性不仅取决于常规AML疗法已知的一般抵抗/易感性机制，而且还取决于涉及分子靶靶本身或靶标的分子环境的特定机制。与分化相关的分子机制可能在人类AML中靶向疗法的未来实施中变得重要。AML细胞分化状态也与对其他靶向疗法的易感性有关（例如CDK2/4/6和溴化群抑制），而分化诱导似乎是几种靶向抗AML疗法的抗血清效应的一部分。
STAT3调节线粒体功能，并在白血病干细胞的存活中起关键作用
转录3（STAT3）的抽象信号换能器和激活因子是一个很好的转录因子，它介导了散装急性急性髓细胞性白血病（AML）细胞和白血病干细胞（LSC）中氧化磷酸化和谷氨酰胺摄取（LSC）。STAT3还显示出在AML细胞中的线粒体转移到线粒体，尤其是在丝氨酸727（PSTAT3 S727）残基处磷酸化时。对STAT3的抑制会导致线粒体功能受损并降低白血病细胞活力。我们在线粒体中发现了STAT3与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的新型相互作用，该通道提供了一种机制，该机制通过该机制调节线粒体功能和细胞存活。通过VDAC1，STAT3调节线粒体中的钙和活性氧（ROS）平衡。STAT3抑制作用还导致LSC的植入潜力显着降低，包括对Venetoclax的主要样品。这些结果暗示STAT3是AML中的治疗靶标。引言急性髓细胞性白血病（AML）是一种遗传异质和高度攻击性的髓样肿瘤，预后不良。1,2 AML的标准治疗历史上由蒽环类和细胞押滨的诱导化学疗法组成，然后与造血干细胞移植或高剂量的细胞移植或高剂量的细胞固结。3最近，随着新颖的靶向疗法的出现，治疗选择扩大了。4-7然而，尽管响应率很高，但复发还是常见的。10,11 LSCs在其对线粒体活性和氧化磷酸化（OXPHOS）的优先依赖方面表现出了独特的脆弱性。6复发性疾病被认为源自抗治疗性白血病干细胞（LSCS）8的静止亚群，与诊断相比，在复发时发现，在复发时发现了更大的丰度，与9-12相比，与生存率负相关。12-14虽然与Venetoclax（VEN）抑制Bcl-2与甲基化剂（HMA）Azacitidine结合使用，但通过抑制OXPHOS表现出对LSC的选择性，但13个耐药性经常通过线粒体代谢或替代性抗副疗法途径的激活而改变。15-19进一步，先前对前线HMA/VEN进展的患者的先前研究表现出非常差的结果，HMA/VEN失败3个月或更短后，生存率中位数。20,21种针对LSC通过其对OXPhos的依赖的新策略具有重大关注，并且在几份报告中已经描述了7,13,22，但是需要进一步的研究来阐明这些观察结果的基础机制。转录3（STAT3）的信号换能器和激活因子已被证明对白血病生成很重要，并且已知在许多AML患者样品和细胞系中都高度表达。23-26在典型上，已知STAT3在残基Tyr 705处进行磷酸化，从而导致二聚化并转移到核中，在该细胞核中它作为调节细胞发育，更新，增殖和细胞死亡的转录因子的作用。24,27-29我们以前的工作还确定了STAT3的转录活性通过MYC-SLC1A5介导的途径调节线粒体功能。26尽管其描述了核作用为转录因子，但STAT3也被发现局部到线粒体。30,31先前的工作提出了线粒体中各种功能，包括调节电子传输链（ETC）活性，30-32线粒体基因的调节，33和线粒体钙通量的调节。34,35，而在Tyr 705（PSTAT3 Y705）和Ser 727（PSTAT3 S727）位点的STAT3磷酸化均在线粒体中都发现了30-32,35,36 Ser 727磷酸化对于调节
我们如何使用基因组学和BTK抑制剂来治疗waldensstrom巨球蛋白血症。
摘要：MyD88（95-97％）和CXCR4（30-40％）中的突变在Waldensstrom巨光球蛋白血症（WM）中很常见。TP53也会改变。突变的MyD88上调并激活HCK，该HCK驱动BTK Pro-Survival信号传导。wm中出现了胡说八道和翻新CXCR4突变。无义变体（例如CXCR4S338X）对BTK-抑制剂的耐药性更大。共价BTK抑制剂（CBTK-I）在70-80％的WM患者中产生了主要反应。MyD88和CXCR4突变状态可能会影响用CBTK-I治疗的WM患者的重大反应，反应深度和/或无进展生存期（PFS）。CBTK-I Zanubrutinib在野生型MyD88，突变的CXCR4或TP53患者改变的野生型MyD88中显示出更大的反应活性和/或改善的PFS。在WM患者的BTK抑制剂之间已经观察到了不良事件的明显差异，包括心房颤动，出血症状和中性粒细胞减少。不耐受也是C-BTKI的常见，并且可以考虑减少剂量或切换到另一个C-BTKI。对于对C-BTKI耐药性的患者，较新的选择包括非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib或Bcl2拮抗剂Venetoclax。BTK抑制剂与化学免疫疗法，CXCR4和BCL2拮抗剂的组合已促进并进行了讨论。 算法提出了基于基因组学，疾病特征和合并症的治疗和先前治疗的WM患者中BTK抑制剂的定位算法。BTK抑制剂与化学免疫疗法，CXCR4和BCL2拮抗剂的组合已促进并进行了讨论。算法提出了基于基因组学，疾病特征和合并症的治疗和先前治疗的WM患者中BTK抑制剂的定位算法。算法提出了基于基因组学，疾病特征和合并症的治疗和先前治疗的WM患者中BTK抑制剂的定位算法。
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
重新利用的药物可以改善治疗方案
糖皮质激素 (GC) 是针对 T 和 B 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的多药治疗方案的核心组成部分，在缓解诱导期间大量使用，以快速消除白血病母细胞。对 GC 的初始反应可预测对治疗和临床结果的总体反应。在这篇综述中，我们严格分析了有关 GC 对敏感和耐药白血病细胞的影响的现有数据，以揭示 GC 耐药的机制以及这些机制如何决定 ALL 的不良结果。除了与 GC 受体表达减少相关的 GC 耐药外，还有几种其他机制，由不同信号通路的改变引发，导致代谢重编程，糖酵解和氧化磷酸化水平增强，细胞凋亡抗性和多药耐药性。由于所有这些原因，GC 耐药 ALL 对传统化疗方案的敏感性较差。我们提出了一些药理学策略，可以触发替代的细胞内途径来逆转或克服 GC 抗性。具体来说，我们将研究重点放在已经获准用于治疗其他疾病并在实验性临床前模型中显示出抗 ALL 作用的药物上。其中有一些“真正”重新利用的药物，它们在 ALL 中的靶点与其他疾病不同：大麻二酚，靶向线粒体并导致线粒体通透性转变驱动的坏死，他莫昔芬，诱导自噬和细胞死亡，并通过独立于核雌激素受体的机制逆转 GC 抗性（“脱靶效应”），抗生素替加环素，抑制线粒体呼吸，导致能量危机和细胞死亡，以及一些驱虫药。此外，我们还列出了在 ALL 中表现出经典作用机制但尚未用于治疗方案的化合物：BH3 类似物维奈克拉，可抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2，低甲基化剂 5-氮杂胞苷，可恢复促凋亡 BIM 的表达，以及针对 PI3K-Akt-mTOR 轴的化合物。因此，可以考虑将这些药物纳入 GC 耐药 ALL 治疗的化疗方案中。