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新的高度选择性BACE1抑制剂及其对体内树突密度的影响
摘要：β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1）被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止，由于缺乏效率或不良副作用（例如认知能力恶化），涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明，贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰，这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6（SEZ6）的处理减少，该蛋白6（SEZ6）由BACE1专门处理，并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性，因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用，因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中，我们使用了新开发的bace抑制剂，这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型，并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向，我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6（SSEZ6）水平降低到27％（Elenbecestat，Biogen，Eisai Co.，Ltd.，Tokyo，Tokyo，Japan，日本），17％（Shionogi化合物1）和39％（Shionogi Compound 2）（Shionogi Compound 2），相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少，但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少，在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之，如果可溶性（SSEZ6）水平下降过多，则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
单个小分子组装的线粒体靶向纳米纤维用于增强体内光动力癌症治疗
光动力疗法 (PDT) 已成为癌症治疗中一种有吸引力的替代方法，但由于小分子光敏剂的非选择性亚细胞定位和肿瘤内滞留性差，其治疗效果受到限制。本文报道了一种由靶向两亲性小分子的线粒体组成的纤维形成纳米光敏剂 (PQC NF)。利用特定的线粒体靶向性，光激活的 PQC NF 在细胞中产生的活性氧 (ROS) 量比游离光敏剂高出约 110 倍，并可显著诱导线粒体破坏以引发强烈细胞凋亡，其体外抗癌效力比传统光敏剂高 20-50 倍。作为纤维状纳米材料，PQC NF 还表现出在肿瘤部位的长期滞留性，解决了快速清除肿瘤中小分子光敏剂的难题。凭借这些优势，PQC NF 仅需一次给药即可在皮下和原位口腔癌模型中实现 100% 的完全治愈率。这种单一小分子组装的线粒体靶向纳米纤维为改善传统 PDT 的体内治疗效果提供了一种有利的策略。
敏感的定量体内测定，用于评估生物分子对头发生长和着色的影响，直接微分注射到小鼠晶须卵泡中
摘要：许多人遭受脱发和皮肤色素异常的困扰，突出了对支持药物发现研究的简单测定的需求。当前的测定法具有各种局限性，例如仅体外，不够敏感或无法实现。我们利用了双侧对称性和大尺寸的小鼠晶须卵泡来开发一种称为“ Whisker卵泡微注射测定”的小说在体内测定中。在此测定中，我们使用与晶须大小相似的微针直接拔出小鼠晶须，然后将分子直接注入晶须卵泡的一侧，然后我们在另一侧注入溶剂作为对照。一旦晶须再次长大，我们就定量测量了它们的长度和颜色强度，以评估分子对头发生长和着色的影响。使用几种化学物质和蛋白质测试该测定法。化学物质米诺地尔和鲁ac替尼以及蛋白质RSPO1促进了头发生长。可以以低至0.001％的浓度检测到临床药物米诺地尔的作用。化学脱氧核糖素抑制了黑色素的产生。蛋白质NBL1被鉴定为一种新型的毛发抑制剂。总而言之，我们成功地建立了一种敏感和定量的体内测定法，以评估化学物质和蛋白质对头发生长和着色的影响，并通过使用该测定法确定了一种新型调节剂。在研究蛋白质功能以及开发用于治疗脱发和皮肤异常色素沉着的药物时，这种晶须卵泡显微注射测定将是有用的。
转运蛋白pffnt是必不可少的，可以在体内吸毒
血液阶段的抽象疟疾寄生虫表达单个跨膜转运蛋白，用于从细胞中释放糖酵解末端产物L-乳酸/H 1。该转移者是严格的微生物甲酸二硝酸盐转运蛋白（FNT）家族和新型的推定药物靶标的成员。小的，类似药物的FNT抑制剂有效地阻断乳酸转运并杀死培养基中恶性疟原虫的寄生虫。与抑制剂复合物中恶性疟原虫FNT（PFFNT）的蛋白质结构已得到解析，并确认其先前预测的结合位点及其作为基板类似物的作用方式。在这里，我们在遗传水平上研究了PFFNT靶标的突变可塑性和本质，并使用小鼠疟疾模型确定了其体内药物的性能。我们发现，除了先前鉴定的PFFNT G107S抗性突变外，在3 IC 50（50％抑制浓度）下选择寄生虫会引起两个影响抑制剂结合的新点突变：G21E和V196L。有条件的敲除和PFFNT基因的突变在血液阶段显示出重要性，而没有观察到性发育中的表型缺陷。pffnt抑制剂主要针对滋养体阶段，并在berghei和恶性疟原虫感染的小鼠中表现出很高的效力。它们的体内活性蛋白纤维与青霉酸盐相当，表现出强大的PFFNT抑制剂作为新型抗疟药的强大潜力。
使用患者进行体外和体内药物反应分析...
1 Helene 和 Stephen Weicholz 细胞治疗实验室，马库斯神经科学研究所，博卡拉顿地区医院，800 Meadows Road，博卡拉顿，佛罗里达州 33486，美国；robin.rajan@baptisthealth.net（RGR）；schowdhary.md@gmail.com（SAC）；khanafy@health.fau.edu（KAH）2 赫伯特沃特海姆佛罗里达大学斯克里普斯研究所分子筛选中心，分子医学系，佛罗里达大学斯克里普斯生物医学研究中心，130 Scripps Way，朱庇特，佛罗里达州 33458，美国；vfernandezvega@ufl.edu（VF-V.）；scampl@ufl.edu（LS）3 Certis Oncology，5626 Oberlin Dr. Suite 110，圣地亚哥，加利福尼亚州 92121，美国；jsperry@certisoncology.com（JS）； nakashima@certisoncology.com（JN）；ldo@certisoncology.com（LHD）；wandrews@certisoncology.com（WA）4 生物医学信息学创新中心（ICBI），肿瘤学和生物统计学系、生物信息学和生物数学系，乔治城大学医学中心，2115 Wisconsin Ave NW, Suite G100，华盛顿特区 20007，美国；simina.m.boca@gmail.com 5 佛罗里达大西洋大学医学院，777 Glades Road，博卡拉顿，FL 33431，美国；islamr@health.fau.edu 6 Greiner Bio-One North America, Inc.，4238 Capital Drive，Monroe，NC 28110，美国；jan.seldin@gbo.com（JS）； glauco.souza@gbo.com (GRS) * 通信地址：fvrionis@baptisthealth.net (FDV); spicert@ufl.edu (TPS) † 这些作者对这项工作的贡献相同。
CRISPR/Cas9 基因组编辑用于组织特异性体内靶向：纳米材料和
成簇随机间隔短回文重复序列 (CRISPR) 及其相关的核酸内切酶蛋白 Cas9 已被发现是细菌和古菌中的免疫系统；尽管如此，它们现在已被用作主流生物技术/分子剪刀，可以通过插入/删除、表观基因组编辑、信使 RNA 编辑、CRISPR 干扰等方式调节大量遗传和非遗传疾病。许多经食品和药物管理局批准和正在进行的 CRISPR 临床试验采用体外策略，其中基因编辑在体外进行，然后再植入患者体内。然而，CRISPR 成分的体内递送仍处于临床前监测之下。本综述总结了使用 CRISPR/Cas9 进行基因编辑的非病毒纳米递送策略及其最新进展、战略观点、挑战以及使用纳米材料进行组织特异性体内递送 CRISPR/Cas9 成分的未来方面。
CRISPR/Cas9 基因组编辑用于组织特异性体内...
成簇随机间隔短回文重复序列 (CRISPR) 及其相关的核酸内切酶蛋白 Cas9 已被发现是细菌和古菌中的免疫系统；尽管如此，它们现在已被用作主流生物技术/分子剪刀，可以通过插入/删除、表观基因组编辑、信使 RNA 编辑、CRISPR 干扰等方式调节大量遗传和非遗传疾病。许多经食品和药物管理局批准和正在进行的 CRISPR 临床试验采用体外策略，其中基因编辑在体外进行，然后再植入患者体内。然而，CRISPR 成分的体内递送仍处于临床前监测之下。本综述总结了使用 CRISPR/Cas9 进行基因编辑的非病毒纳米递送策略及其最新进展、战略观点、挑战以及使用纳米材料进行组织特异性体内递送 CRISPR/Cas9 成分的未来方面。
使用 Split AAV 进行体内遗传性眼病矫正-...
体外：293T、人类视网膜类器官、iPSC 衍生的 RPE、人类视网膜外植体、人类 RPE/脉络膜外植体 体内：C57BL/6J 小鼠（WT 和 Abca4 huG1961E）、非人类灵长类动物（食蟹猴）
一种针对 Desmoglein1 和 Desmoglein3 的新型体内活性天疱疮模型：一种代表所有天疱疮变异的工具
简单总结：天疱疮是一种严重且异质性的自身免疫性疾病，会导致皮肤和粘膜形成水疱。这种疾病确实会降低患者的生活质量。不同类型的天疱疮是由针对不同自身抗原的自身抗体引起的。其中许多是属于钙粘蛋白家族的蛋白质，从生理上讲，它们在皮肤和粘膜的完整性中起着作用。到目前为止，尚未开发出有效治愈该疾病的疗法，实际策略主要针对控制症状。为了开发特定的疗法，非常需要有效的疾病模型。最常见的天疱疮形式是那些以存在针对钙粘蛋白 DSG3（主要影响粘膜）、钙粘蛋白 DSG1（主要影响表皮）或同时存在两者（粘膜皮肤）的自身抗体为特征的天疱疮。在这里，我们提出了一种小鼠模型，动物可以在其中患上这三种类型的疾病。我们相信，这种涵盖天疱疮三种主要形式的模型为开发新疗法提供了一个非常强大且必要的试验场。
制造方法和机械自适应微流体内部设备的慢性体内验证
摘要：心脏内神经探针既是大脑功能基本神经科学研究的强大工具，也是旨在恢复瘫痪患者功能的大脑计算机界面（BCIS）的关键组成部分。心脏内神经探针既可用于在单个单位分辨率下检测神经活动，又可以刺激具有高分辨率的少量神经元种群。不幸的是，由于神经素的流动反应在植入和持续存在于皮质中的神经蛋白敏捷反应，因此在慢性时点上倾向于在慢性时点上失败。正在开发许多有前途的方法来规避炎症反应，包括开发较少的弹药材料/装置设计以及抗氧化剂或抗渗透性疗法的递送。在这里，我们报告了我们最近的努力，以整合动态软化的聚合物底物的神经保护作用，旨在通过在探针中掺入微型流通通道，以最大程度地减少皮质内神经探针/组织界面处的组织菌株和局部药物递送。相对于所得的设备机械性能，稳定性和微流体功能，制造过程和设备设计均已优化。优化的设备能够成功地在六周的体内大鼠研究中提供抗氧化溶液。组织学数据表明，多进输出设计最有效地减少了炎症的标记。通过药物输送和软材料作为平台技术的组合方法来减少炎症的能力，可以将来的研究探索添加性疗法，以进一步增强心脏内神经探针的性能和临床应用的寿命。