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血液阶段的抽象疟疾寄生虫表达单个跨膜转运蛋白,用于从细胞中释放糖酵解末端产物L-乳酸/H 1。该转移者是严格的微生物甲酸二硝酸盐转运蛋白(FNT)家族和新型的推定药物靶标的成员。小的,类似药物的FNT抑制剂有效地阻断乳酸转运并杀死培养基中恶性疟原虫的寄生虫。与抑制剂复合物中恶性疟原虫FNT(PFFNT)的蛋白质结构已得到解析,并确认其先前预测的结合位点及其作为基板类似物的作用方式。在这里,我们在遗传水平上研究了PFFNT靶标的突变可塑性和本质,并使用小鼠疟疾模型确定了其体内药物的性能。我们发现,除了先前鉴定的PFFNT G107S抗性突变外,在3 IC 50(50%抑制浓度)下选择寄生虫会引起两个影响抑制剂结合的新点突变:G21E和V196L。有条件的敲除和PFFNT基因的突变在血液阶段显示出重要性,而没有观察到性发育中的表型缺陷。pffnt抑制剂主要针对滋养体阶段,并在berghei和恶性疟原虫感染的小鼠中表现出很高的效力。它们的体内活性蛋白纤维与青霉酸盐相当,表现出强大的PFFNT抑制剂作为新型抗疟药的强大潜力。

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