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选择性变构TYK2小分子抑制剂可调节免疫细胞功能，并改善实验性自身免疫性脑脊髓炎。
我们确定了生化测定中A-005结合对TYK2调节（JH2）和激酶（JH1）域的亲和力。在商业激酶面板中评估了化合物的效力和选择性。在人外周血单核细胞（PBMC），全血和小胶质细胞中评估了该化合物对免疫细胞活性的影响。脑脊液（CSF）暴露，并在大鼠中进行微透析，以评估化合物越过血脑屏障的潜力。最后，我们评估了该化合物对小鼠EAE临床体征的影响。› A-005是一种高度有效的变构小分子TYK2抑制剂，预计将在2024年初进行人类临床试验。› A-005抑制人类全血，PBMC和小胶质细胞的TYK2途径激活。›大鼠的一项微透析研究显示了A-005越过血脑屏障的能力。› A-005在预防或治疗时降低EAE临床评分。› PH1临床试验中的剂量水平预计将在中枢神经系统和外围实现完全靶标的抑制作用。
有效和选择性Tyk2降解器，没有JAK活动，有效并完全抑制IL12/23和IFN-A信号通路
引言TYK2是激酶的JAK家族的成员，它结合了IL-12，IL-23和I型IFN受体，以募集和磷酸化信号转录器以及转录（STAT）转录因子的激活（STAT）。功能变异的丧失在自身免疫性疾病中具有保护性，而TYK2的变构抑制剂（Deucravacitinib）以及针对IL-12，IL-23和IFN-α的生物学剂已批准用于治疗多种自身免疫性疾病，使TYK2的治疗方法是具有极具吸引力的目标。tyk2，p1104a的常识变体，使蛋白质催化无效的蛋白质仍然支持通过I型IFN途径的信号传导，这表明抑制I型IFN需要阻止脚手架函数。此外，批准或临床发育中的TYK2抑制剂尚未在临床相关剂量时显示出完全靶标的抑制作用。
YKL-40促进Ⅱ型肺泡上皮细胞A549炎症因子的表达*
△通讯作者，电子邮件：xieqibing1971@163.com tractramp a摘要】客观YKL-40，也称为Chitinase-3-like-1（CHI3L1），是人类软骨糖蛋白-39，是N-末端，其N-末端由酪氨酸（Y）（Y），Lysine（y），Lysine（k），Lysine（k），k），lysine（k），k）和lecine（k），k） YKL-40。在这项研究中，我们探讨了YKL-40是否可以促进肺泡上皮细胞中炎症因子的表达。方法A549细胞在体外用白介素（IL）-1β（20 ng/ml），IL-6（20 ng/ml），肿瘤坏死因子-Alpha（TNF-α）（20 ng/ml）（20 ng/ml）和Interferon-gamma（Interferon-gamma（Ifn-γ）（IFN-γ/ml）。通过RT -QPCR确定YKL -40转录的表达。A549细胞，YKL-40蛋白的表达通过蛋白质印迹确定。A549细胞在0、100、500和1000 ng/ml的重组YKL-40蛋白培养，IL-6和IL-8的表达水平。设计并分别用于转染A549细胞，三对靶向YKL-40（SI-YKL -40-1/2/3）和阴性对照（NC）的三对小型RNA，分别用于转染A549细胞，并通过RT-QPCR和Western Blot确定YKL-40的表达。si-ykl -40-3被筛选出来以进行后续实验。在A549细胞中，转染Si-YKL -40-3和Si-NC，然后添加IL-1β（20 ng/ml）进行培养。通过RT-QPCR确定YKL -40，IL -6和IL-8的表达，并用QAH-INF-1 KIT测量上清液中多个因子的表达。结果RT-QPCR结果表明，与对照组相比，IL-1β可以上调YKL-40蛋白转录水平，并且差异具有统计学意义（p <0.01），但是IL-6，TNF-α和IFN-γ无法上调YKL-40蛋白质转录水平。Western印迹结果表明，IL-1β（20 ng/ml）可以显着促进YKL-40的表达，并且与对照组相比，用不同浓度的IL-1β进行处理的差异均具有统计学意义（P <0.01）。在将人类重组YKL-40蛋白添加到A549细胞中后，结果表明，与对照组相比，炎症因子IL-6和IL-8的表达显着增加，并且差异在统计学上显着（p <0.05）。通过SI-YKL -40-3转染降低YKL-40的表达后，IL-6（P <0.05）的表达（P <0.05），IL-8（P <0.05）和其他炎症因子被抑制与
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yky14_letters对我们的PR24业务计划的支持
这些建议不仅与我们自己作为慈善机构的目标重叠，而且我们还相信它们为约克郡人民的整体利益提供了支持。水部门是英国最能源密集型的行业之一，鉴于迫切需要使经济脱碳，因此YW为实现净净净的努力应该是重中之重。约克郡的许多地区都有洪水泛滥的风险，包括大部分唐集水区，我们需要所有可以影响洪水的利益相关者以降低这种风险。在我们地区，对CSO的污水排放问题的改进也有巨大的大众需求。约克郡的人们希望对自己的河流感到良好，这很重要，如果我们要释放河流走廊作为绿色蓝色基础设施的巨大潜力，从而增强而不是对社区的损害。
bezmialem vakif大学Beykoz生命科学与生物技术学院（BILSAB）
1。开发病毒型分析仪（VIVA），并应用了监视，诊断，药物设计和疫苗靶标的发现。（Tübítak2232-a 118C314）1 -A）剖析流感A（H7N9）病毒蛋白序列多样性的动力学。1-b）解剖埃博氏病毒蛋白序列多样性的动力学。1-c）剖析基孔肯雅蛋白序列多样性的动力学。1-d）解剖登革热病毒蛋白序列多样性的动力学。1-e）解剖西尼罗河病毒蛋白序列多样性的动力学。1-f）解剖轮状病毒A病毒蛋白序列多样性的动力学。
关于具有方法前提条件的全序 HTN 计划验证 - CYK 解析算法的扩展
简介 规划验证问题就是确定给定的规划是否是规划问题的解决方案。由于该问题的研究可能有助于规划研究，因此在过去十年中引起了越来越多的关注。例如，在国际规划竞赛 (IPC) 中，独立的规划验证者对于验证参与规划者是否制定了正确的规划至关重要。最近，有几项研究探索了在人机交互中部署规划验证技术的可能性。例如，Behnke、H¨oller 和 Biundo (2017) 指出了计划验证与混合初始规划 (Myers 等人，2003) 之间的联系，其中规划器应根据用户的变更请求迭代调整其输出计划，计划验证也可以看作是规划域验证的一种方法 (Lin 和 Bercher，2021、2023；Lin、Grastien 和 Bercher，2023)，即决定规划域是否正确建模，其中计划作为测试用例给出，该计划应该是规划问题的解决方案，验证失败表明该域存在一些缺陷。在本文中，我们考虑分层任务网络 (HTN) 规划中的计划验证问题 (Erol、Hendler 和 Nau，1996；Geier 和 Bercher，2011；Bercher、Alford 和 H¨oller，2019)。我们特别关注一类特殊的 HTN 规划问题，即全序 (TO) HTN 规划问题，该问题在 HTN 规划中发挥着重要作用，事实证明 TO 规划问题基准数量远远超过偏序 (PO)
SOTYKTU® ▼(deucravacitinib) 处方信息
描述：薄膜包衣片，每片含 6 毫克德克拉伐替尼。 适应症：治疗适合全身治疗的成人中度至重度斑块状银屑病。 用法用量：应在有银屑病诊断和治疗经验的医生的指导和监督下开始治疗。 用法用量：每日一次，每次口服 6 毫克。如果患者在 24 周后未显示出治疗益处的证据，应考虑停止治疗。应定期评估患者对治疗的反应。 特殊人群： 老年人：65 岁及以上的老年患者无需调整剂量。≥75 岁患者的临床经验非常有限，对这类患者应谨慎使用德克拉伐替尼。 肾功能不全：肾功能不全患者无需调整剂量，包括接受透析的终末期肾病 (ESRD) 患者。肝功能损害：轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。不建议对重度肝功能损害患者使用 Deucravacitinib。儿科人群：尚未确定 Deucravacitinib 对 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性。没有可用数据。给药方式：口服。药片可以与食物一起或单独服用。药片应整个吞咽，不应压碎、切割或咀嚼。禁忌症：对活性物质或任何赋形剂过敏（见 SmPC）。临床上重要的活动性感染（例如活动性结核病）。警告和注意事项：感染：在感染消退或得到充分治疗之前，不应对任何临床上重要的活动性感染患者开始治疗。考虑在患有慢性感染或有复发性感染史的患者中使用时应谨慎。应指导接受德克拉伐替尼治疗的患者，如果出现提示感染的体征或症状，应寻求医疗建议。如果患者出现临床上重要的感染或对标准疗法没有反应，应仔细监测，在感染消退之前不应给予德克拉伐替尼。结核病 (TB) 治疗前评估：在开始使用德克拉伐替尼治疗之前，应评估患者是否感染结核病。不应将德克拉伐替尼给予活动性结核病患者。应在给予德克拉伐替尼之前开始潜伏性结核病治疗。对于有潜伏性或活动性结核病史且无法确认是否接受过充分治疗的患者，应在开始使用德克拉伐替尼之前考虑抗结核病治疗。应监测接受德克拉伐替尼治疗的患者是否有活动性结核病的体征和症状。恶性肿瘤*：恶性肿瘤，包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC)，在德克拉伐替尼的临床研究中观察到。目前可用的临床数据有限，无法评估德克拉伐替尼暴露与恶性肿瘤发展之间的潜在关系。长期安全性评估正在进行中。患者开始使用德克拉伐替尼治疗前应考虑其风险和益处**。重大不良心血管事件 (MACE)、深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE)*：在德克拉伐替尼的临床试验中未观察到风险增加。长期安全性评估正在进行中。患者开始使用德克拉伐替尼治疗前应考虑其风险和益处**。免疫接种：在开始治疗前，考虑根据当前免疫接种指南完成所有适合年龄的免疫接种。应避免对接受德克拉伐替尼治疗的患者使用活疫苗。
心血管疾病中的口腔微生物营养不良
杂志在波兰评估参数教育和科学部长中的40分。附件是2021年12月21日教育与科学部长的环境。很好。32343。有期刊的唯一标识符：201159。分配的科学学科：物理文化科学（医学和健康科学领域）；健康科学（医学科学和健康科学领域）。2019年的部长朋克 - 现年40分。从2021年21日起，教育和科学部长的发展。32343。辞职的科学学科：物理文化科学（医学科学与健康科学的COOM）；卫生选举（Enon医学与健康科学）。 ©作者2023;本文在波兰托伦（Torun）的尼古拉斯（Nicolauss）的尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式访问中发表了本文。 This article is distracted under the therms of the Creative Commons Attribation Attribation Noncommercial License y permits ann noncommercial zse, distraction, and reproducation in an an an an an an a medium, provided the ariginal a carhor (s) and source are Credited. 这是根据创意共享属性归因于非商业授权人共享的Ackenses许可的AN OPEN ACCES文章。 （http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/），只要适当地引用了工作，就可以在任何媒介中不受限制，非商业用途，分发和复制。 汽车宣布TER与利益的利益没有冲突，即本文的出版。辞职的科学学科：物理文化科学（医学科学与健康科学的COOM）；卫生选举（Enon医学与健康科学）。 ©作者2023;本文在波兰托伦（Torun）的尼古拉斯（Nicolauss）的尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式访问中发表了本文。 This article is distracted under the therms of the Creative Commons Attribation Attribation Noncommercial License y permits ann noncommercial zse, distraction, and reproducation in an an an an an an a medium, provided the ariginal a carhor (s) and source are Credited. 这是根据创意共享属性归因于非商业授权人共享的Ackenses许可的AN OPEN ACCES文章。 （http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/），只要适当地引用了工作，就可以在任何媒介中不受限制，非商业用途，分发和复制。 汽车宣布TER与利益的利益没有冲突，即本文的出版。辞职的科学学科：物理文化科学（医学科学与健康科学的COOM）；卫生选举（Enon医学与健康科学）。©作者2023;本文在波兰托伦（Torun）的尼古拉斯（Nicolauss）的尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式尼古拉斯（Nicolauss of Nicolauss）开放式访问中发表了本文。This article is distracted under the therms of the Creative Commons Attribation Attribation Noncommercial License y permits ann noncommercial zse, distraction, and reproducation in an an an an an an a medium, provided the ariginal a carhor (s) and source are Credited.这是根据创意共享属性归因于非商业授权人共享的Ackenses许可的AN OPEN ACCES文章。（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/），只要适当地引用了工作，就可以在任何媒介中不受限制，非商业用途，分发和复制。汽车宣布TER与利益的利益没有冲突，即本文的出版。收到：26.04.2023。修订：10.05.2023。接受：26.05.2023。发布：26.05.2023。
Galapagos宣布对tyk2抑制剂GLPG3667开始进行第二阶段研究，对皮肌炎患者
• GLPG3667 is an investigational, novel, oral, reversible, and selective tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor • GLPG3667 is currently in development for the treatment of inflammatory and auto- immune diseases and, if approved, has the potential to be the first selective oral TYK2 inhibitor in dermatomyositis Mechelen, Belgium; 2023年5月23日，22:01 CET； Galapagos NV（Euronext＆Nasdaq：GLPG）今天宣布，第2阶段的患者是Galarisso，第二阶段皮肌炎（DM）试验，GLPG3667。Galarisso 2期试验（NCT05695950）是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，用于评估GLPG3667的功效和安全性。将研究大约62例DM患者24周内的大约62例DM患者，每天口服GLPG3667或安慰剂。根据美国风湿病学院（ACR）和欧洲反风湿主义联盟（EULAR）标准，DM在第24周的体征和症状至少提高的患者比例至少有所改善。1“我们仍然致力于将转化药物转化为患有严重免疫疾病的患者，并很高兴能进一步推进我们的小说，口服的Tyk2抑制剂GLPG3667，即皮肤炎的第2阶段发育，” Daniele d'Ambrosio，MD，Phd，Phd，Phd，治疗区域，免疫学，Immagunogy，galapagag，Galapagag，Galapagag。“皮肌炎是一种令人衰弱的炎症性疾病，以肌肉无力和明显的皮疹为特征，可严重影响患者的日常生活。其功效和安全性尚未由任何监管机构确定或充分评估。对于患有这种罕见疾病的患者，对有效且方便的治疗选择有很大的未满足，我们希望我们的新型药物可以帮助满足这一需求并改善患者的结果。” GLPG3667是一种调查药物，不受任何监管机构的批准关于皮肤炎特发性炎症性肌病（IIM）是一组罕见的自身免疫性疾病，主要影响近端肌肉。它们的特征是严重的肌肉无力，肌肉酶抬高，肌肉活检的炎症和肌肉外表现。dm是IIM最常见的形式，其特征是肌肉和皮肤的炎症和退化性变化。DM的早期症状包括伴随或先前肌肉无力的不同皮肤表现。DM患者的生活质量（QOL）由于肌肉无力，疼痛和皮肤疾病活动而受到损害。2与普通人群相比，DM患者的总死亡率也要高三倍；癌症，肺和心脏并发症，感染是最多的