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使用基于LC-MS的代谢组方法，鉴定酪氨酸激酶抑制剂Pexidartinib的反应性代谢产物
摘要：Pexidartinib（Pex，Turalio）是巨噬细胞刺激性因子1受体的选择性和有效抑制剂，已批准用于治疗弯曲型巨型细胞肿瘤。然而，诊所已经报道了频繁和严重的不良反应，导致PEX对肝损伤的风险发出了盒装警告。与PEX相关的肝毒性（尤其是代谢相关的毒性）的机制仍然未知。在当前研究中，使用谷胱甘肽（GSH）和甲氧基胺（NH 2 OME）研究了人/小鼠肝微粒体（HLM/MLM）和原代人肝细胞（PHH）中PEX的代谢激活。使用基于LC- MS基于LC- MS的代谢组学方法，在HLM/MLM中鉴定了11个PEX-GSH和7个PEX-NH 2 OME加合物。此外，在PHH中检测到4个PEX-GSH加合物。CYP3A4和CYP3A5被确定为负责使用重组人P450和CYP3A化学抑制剂酮康唑形成这些加合物的主要酶。总体而言，我们的研究表明，PEX代谢可以产生由CYP3A介导的反应代谢产物，并且需要进一步研究反应性代谢物与PEX肝毒性的关联。
开发相互作用的交互式列图，以预测具有性障碍性障碍性ICU患者的短期生存
背景：性障碍性贫血是一种严重的血液学疾病，其标志是全年症和骨髓衰竭。ICU的入院通常反映了需要重症监护的疾病进展或并发症。预测这些患者的短期生存对于个性化治疗和资源优化至关重要。编号图为整合临床参数提供了一种实用的工具，提供了准确的可视化生存预测，以指导ICU中性贫血患者的决策。方法：使用模拟IV数据库，我们确定了被诊断为性贫血的ICU患者。从数千个可用的变量中，我们从五个维度上提取数据：人口统计学，合成指标，实验室事件，合并症和药物使用情况。基于现有的性质贫血研究，进一步完善了400多个变量，并应用了机器学习技术来确定建模的七个最有效的预测指标。使用机器学习方法进行预处理，这些预测因素的可行性通过其他分类和回归模型验证，验证方法是AUROC。此外，使用来自EICU协作研究数据库的数据进行了外部验证，以评估我们的模型的普遍性。使用逻辑回归（LR）构建了互动命名图，以预测患有同性血症患者的7天，14天和28天的死亡率。结果：这项研究中总共包括了1,662名被诊断为性贫血的患者，其中7：3的比例分为训练和测试队列。逻辑回归模型表现出强烈的预测性能，分别为7天，14天和28天死亡率预测的AUC值分别达到0.8227、0.8311和0.8298。使用EICU数据库的外部验证进一步证实了该模型的通用性，AUC值为0.7391、0.7119和0.7093。这些结果突出了该模型在预测性障碍性贫血患者短期生存方面的稳定性和有效性。结论：APS III领导的一组七个预测因子被证明可有效地建模性质贫血患者的短期生存。使用这些预测因素，COX和Logistic回归模型生成了列线图，这些图可以准确预测7天，14天和28天的死亡率。这些工具可以支持临床医生进行个性化的风险评估和决策。
多点贝叶斯主动学习可靠性分析
本手稿提出了一种新型的贝叶斯主动学习可靠性方法，该方法同时整合了贝叶斯故障概率估计和贝叶斯决策理论多点富集过程。首先，提出了一种称为综合边缘概率（IMP）的认知不确定性度量，以作为Kriging估计的失败概率的平均绝对偏差的上限。然后，遵守贝叶斯决策理论，定义了一种称为多点逐步减少（MSMR）的外观学习函数，以量化通过在预期中添加一批新样本来量化IMP的可能减少。基于MSMR的多点富集过程的成本效率实现由三个关键的解决方法进行：（a）由于内部积分的分析性障碍性，MSMR将其减少到单个积分。（b）MSMR中的其余单个积分是通过数值截断的数值计算的。（c）最大化MSMR的启发式治疗方法是根据迭代迅速选择最佳下一个点的一批最佳点，其中使用规定或自适应方案来指定批量大小。在两个基准示例和两个动态可靠性问题上测试了所提出的方法。结果表明，MSMR中的自适应方案在计算资源消耗和整体计算时间之间取得了良好的平衡。然后，根据故障概率估计的准确性，迭代次数以及性能函数评估的数量，尤其是在复杂的动态可靠性问题中，MSMR的表现相当优于现有的倾斜功能和并行化策略。
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。在这项工作中，我们描述了一项由机器学习（ML）引导的运动，以设计核酸酶NucB，核酸核酸核酸hut（一种酶）在治疗慢性伤口时应用。在多轮酶演化运动中，我们将超高通量功能筛选与ML相结合，并将其与维特罗定向进化（DE）的平行运动（DE）和硅内命中率重组（HR）进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，表现优于DE发现的12倍改进。此外，ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变，在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。使用机器学习（ML）引导蛋白质设计有可能通过精确导航坚固的健身景观来加速发现高性能酶。在这项工作中，我们描述了ML引导的运动，以设计Nuclease NucB，该核定是一种酶，该酶在治疗慢性伤口的酶降解生物膜，以治疗慢性伤口。在多发酶演化活动中，我们将超高通量功能筛选与ML相结合，并将其与平行的电脑内定向进化（DE）和硅内命中重组（HR）策略进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，而DE的最佳变体提高了12倍。此外，ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变，在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
围产期环境富集在积极参与环境之前会影响鼠新生儿的大脑结构
图1：围产期和成年人对成年期观察到的富集的影响。（a）富集环境（EE）和标准外壳（SH）的示意图。（b）论文中使用的数据集的插图。数据集N（“新生儿”）：围产期富集，在p7灌注的p7 for ex Vivo MRI。n-ee：EE出生的新生儿； N-SH：出生于Sh的新生儿。阴影是因为在此图中未使用。数据集P（“围产期”）：围产期富集到成年（6周富集），在体内MRI的p43灌注动物。p- EE：出生于EE中的动物。p-sh：出生于sh的动物。数据集A（“成年”）：标准外壳中的动物直到p53，成年期从p53到p96（富集6周）。动物在p96灌注p96的体内MRI。a-ee：成年后转移到EE的动物。A-SH：成年后住在Sh的动物。“方法”部分提供了更多详细信息。（c）将VOXEL线性模型应用于来自数据集P和A的线性共注册后计算的Jacobians（对单个大脑体积变化进行校正）（请参阅方法）（请参阅方法）。（左图）EE在成年期间的效果，无论富集的时间如何。回归者是住房状况和性别。（右图）围产期与成年的差异效应
老年人身临其境和交互式墙的用户体验
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
血小板EVS包含参与蛋白质加工的活性蛋白酶体，以通过MHC-I分子
Genevieve Marcoux（瑞典隆德大学）AudréeLaroche（加拿大Chu deQuébec）Stephan Hasse（加拿大Chu deQuébec）Marie Bellio（加拿大Chu deQuébec，加拿大）魁北克） Zufferey（Quebec -Quebec-加拿大拉瓦尔大学）TaniaLévesque（加拿大微生物学和免疫学系）Johan Rebetz（瑞典实验室医学）Johan Rebetz（Annie Karakeussian） （加拿大蒙特利尔大学研究中心）Sylvain Bourgoin（加拿大魁北克大学医院中心研究中心）HindHindHindHindHindHindHindhindite Jean Monnet-Universite de Lyon，Fabrice de Lyon，Fabrice Cognasse（Lyon; French of Lyon; French Blass; French Blass; efs）荷兰）约翰·塞姆普尔（瑞典隆德大学）玛丽·乔斯·赫伯特（Marie-JoséeHebert）（加拿大蒙特利尔大学）法国皮雷恩（Paris University Paris是Créteil，Inserm U955加拿大蒙特利尔）Benoit Vingert（法国血液建立）Eric Boilard（Chu de Quebec，加拿大）
模仿机器人学：调查 - 虹膜
交互式模仿学习（IIL）是模仿学习（IL）的一个分支，在机器人执行过程中，间歇性地提供了人类反馈，从而可以在线改善机器人的行为。近年来，IIL越来越开始开拓自己的空间，作为解决复杂机器人任务的有前途的数据驱动替代方案。IIL的优势是双重的，1）它是有效的，因为人类的反馈将机器人直接引导到了改善行为（与增强学习（RL）相反（RL），必须通过试用和错误发现行为（必须通过试用和错误发现），而2），并且2）是强大的，因为它是强大的，因为分配者和教师的分配量直接在教师身上是匹配的，并且在教师中匹配的范围是在范围内逐渐匹配的，并且在教师中匹配的范围是在范围内的指导，而逐渐匹配的是，教师的自我反射是及格的， o line Ile IL方法，例如行为克隆）。尽管有机会，但文献中的术语，结构和适用性尚不清楚，也尚未确定，从而减慢了其发展，因此，研究了创新的表述和发现。在本文中，我们试图通过对统一和结构的领域进行调查来促进新从业人员的IIL研究和较低的入境障碍。此外，我们旨在提高人们对其潜力，已完成的工作以及仍在开放的研究问题的认识。
交互式网络工具用于分析与癌细胞系的遗传特征相关的药物敏感性和抗性
广泛的治疗曲目已适用于肿瘤学家，包括放射性和化学疗法，小分子和单克隆抗体。但是，药物疗效可以受到使癌细胞逃脱治疗的遗传变化的限制。在这里，我们设计了一个网络工具，可促进癌症中药物敏感性基因组学（GDSC）数据库的数据分析，并在265种认可的化合物上与癌细胞系百科全书中的1001个细胞系（ccle，ccle，cbioportal）中的1001个细胞系有关的大量遗传变化进行了批准。WebTool计算一组遗传改变的耐药性比值比。它提供了分配给细胞信号通路的单个化合物或一组化合物的功效的结果。使用此网络工具，我们复制了已知的遗传驱动因素，并确定了新的候选基因，种系变体，共同享受和药物基因组耐药性和药物重新利用的药物基因组修饰剂。WebTool可用性：https：//tools.hornlab.org/gdsc/。