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捕获与阿尔茨海默病相关的瞬时肽组装体 淀粉样β蛋白寡聚化的天然质谱研究 Nicklas Öst
摘要 蛋白质的正确折叠对于维持功能性活细胞至关重要。因此，蛋白质的错误折叠和聚集与多种疾病有关，其中非天然分子间相互作用形成具有低自由能的大型高度有序的淀粉样蛋白聚集体。一个例子是阿尔茨海默病 (AD)，其中淀粉样蛋白-β (Aβ) 肽聚集成淀粉样蛋白原纤维，这些原纤维在 AD 患者的大脑中沉积为神经斑块。淀粉样蛋白原纤维的成核是通过形成较小的成核前簇（即所谓的低聚物）进行的，这些低聚物被认为具有特别的毒性，因此在 AD 病理学中具有潜在重要性。Aβ 聚集的详细分子机制知识对于设计针对这些过程的 AD 治疗非常重要。然而，由于低聚物物种的丰度低且多分散性高，因此很难通过实验研究它们。本文使用自下而上的生物物理学在受控的体外条件下研究了 Aβ 低聚物。主要使用天然离子迁移质谱法研究高纯度重组 Aβ 肽，以监测水溶液中低聚物的自发形成。质谱法能够分辨单个低聚物状态，而离子迁移率则提供低分辨率结构信息。这与其它生物物理技术以及理论建模相辅相成。还研究了调节内在因素（如肽长度和序列）或外在因素（如化学环境）的低聚物。研究了与两个重要的生物相互作用伙伴的相互作用：伴侣蛋白和细胞膜。我们展示了 Aβ 低聚物如何组装并形成可能与继续生长为淀粉样蛋白原纤维有关的延伸结构。我们还展示了不同的淀粉样蛋白伴侣蛋白如何与不断增长的聚集体相互作用，从而改变和延迟聚集过程。这些相互作用取决于伴侣和客户肽中的特定序列基序。另一方面，膜模拟胶束能够稳定 Aβ 寡聚体的球状致密形式，并抑制形成淀粉样纤维的延伸结构的形成。这可能有助于体内毒性物质的富集。与膜模拟系统的相互作用被证实高度依赖于 Aβ 肽异构体和膜环境的特性，例如头部电荷。还展示了如何添加设计的小肽结构来抑制膜环境中 Aβ 寡聚体的形成。
引用本文：Oliver C. Cohen、Iona J. Blakeney、Steven Law、Sriram Ravichandran、Janet Gilbertson、Dorota Rowczenio、Shameem Mahmood、Sajitha Sachchithanantham、Brendan Wisniowski、Helen J. Lachmann、Carol J. Whelan、Ana Martinez-Naharro、Marianna Fontana、Philip N. Hawkins、Julian D. Gillmore 和 Ashutosh D. Wechalekar (2022)：英国国家淀粉样变性中心对遗传性载脂蛋白 A-I 淀粉样变性的经验，淀粉样变性，DOI：10.1080/13506129.2022.2070741
摘要简介：遗传性载脂蛋白 A-I (AApoAI) 淀粉样变性是一种罕见的异质性疾病，发病年龄和器官受累各不相同。很少有系列文章详细介绍了一系列致病性 APOA1 基因突变的实体器官移植的自然史和结果。方法：我们确定了 1986 年至 2019 年期间在国家淀粉样变性中心 (NAC) 就诊的所有 AApoAI 淀粉样变性患者。结果：总共确定了 57 名患有 14 种不同 APOA1 突变的患者，包括 18 名接受肾移植的患者（5 例肝肾联合 (LKT) 移植和 2 例心肾联合 (HKT) 移植）。发病年龄中位数为 43 岁，从发病到转诊的中位数时间为 3（0 – 31 年）。81%、67% 和 28% 的患者检测到淀粉样蛋白累及肾脏、肝脏和心脏。肾淀粉样变性普遍与最常见的变异 (Gly26Arg, n ¼ 28) 有关。在所有变异中，肾淀粉样变性患者在诊断为 AApoAI 淀粉样变性时肌酐中位数为 159 m mol/L，尿蛋白中位数为 0.3 g/24 h，从诊断到终末期肾病的中位时间为 15.0 (95% CI: 10.0 – 20.0) 年。肾移植后，同种异体移植的中位生存期为 22.0 (13.0 – 31.0) 年。移植后有一例患者早期死亡（肾移植后 2 个月感染相关），未发生导致移植失败的早期排斥反应。在所有四例接受连续 123 I-SAP 闪烁显像的病例中，肝移植均导致淀粉样蛋白消退。结论：AApoAI 淀粉样变性是一种进展缓慢、难以诊断的疾病。移植结果令人鼓舞，移植物存活率极高。
从淀粉样蛋白原纤维到微纤维凝聚物
基于蛋白质的微纤维在生物工程和食品领域具有潜在的应用，但在微米级上保留和利用其蛋白质构件的独特纳米机械性能仍然是一项挑战。本研究通过同轴微流体纺丝果胶和 β-乳球蛋白在不同构象状态（单体、淀粉样蛋白原纤维、缩短的淀粉样蛋白原纤维，处于各向同性/向列相）下自下而上制造核壳纤维，在 CaCl 2 溶液中凝胶化。纤维直径范围为 478 至 855 μ m（湿态）和 107 – 135 μ m（干态）。它们显示出清晰的核壳横截面，但果胶-β-乳球蛋白单体纤维除外，据推测紧凑的蛋白质会扩散到果胶基质中。纤维构建块的分子取向表示为有序参数，代表果胶链和淀粉样蛋白原纤维平行于纤维轴的排列，该参数通过空间分辨率为 20 μ m 的同步加速器广角 X 射线散射 (WAXS) 计算得出。与纯果胶纤维相比，引入淀粉样蛋白原纤维作为蛋白质核心可使杨氏模量从 3.3 增加到 6.4 GPa，拉伸强度从 117 增加到 182 MPa。然而，将蛋白质核心流速从 1 mL/h 增加到 2 mL/h 会导致核心喷射螺旋弯曲、有序性降低，最终导致机械性能恶化。总体而言，与缩短的淀粉样蛋白原纤维相比，全长淀粉样蛋白原纤维对机械性能更有益。通过深入了解蛋白质构象、纺丝流速和由此产生的核壳微纤维的机械性能之间的关系，这些结果可能有助于新型纤维蛋白质材料领域。
对抗淀粉样型域的研究是跨血液递送的载体 - 生物技术工程研究中的博士学位论文基于研究的前药，以提高目标癌症疗法的组织选择性
1。重组质粒设计7 2。初始质粒提取7 3。消化和连接7 4。转换8 5。质粒提取，纯化和DNA测序8 6。蛋白质表达8 7。蛋白质纯化9
脑血流和淀粉样蛋白负荷对SUVR偏置的影响
抽象背景：尽管使用了广泛使用，但与分布量比（DVR）相比，半定量标准化吸收率（SUVR）可能会偏差。这种偏见可能是由脑血流变化（CBF）部分解释的，并且可能还取决于基础淀粉样蛋白β（Aβ）负担的程度。这项研究旨在将SUVR与DVR进行比较，并评估基本Aβ负担和CBF对SUVR偏置的影响，主要是认知未损害的参与者。根据双重时间窗口协议扫描参与者，其中[18 f]氟甲莫（n = 90）或[18 f] florbetaben（n = 31）。使用了两步简化的参考组织模型的基于验证的基于函数的实现来得出DVR和R 1参数图像，并在注射后90至110分钟计算出SUVR，所有这些都以小脑灰质作为参考组织。首先，使用线性恢复和平淡的altman分析将（区域）SUVR与DVR进行比较。然后，应用广义线性模型来评估（偏置）相对于DVR（偏置）是否可以通过r 1来解释全球皮质平均（GCA），前胎，后扣带回和眶额区域。结果：尽管相关性很高（GCA：R2≥0.85），但观察到SUVR相对于DVR的大量高估和比例偏置。在SUVR或SUVR偏置和R 1之间观察到负相关，尽管不显着。结论：目前的发现表明，SUVR相对于DVR的偏差与潜在的Aβ负担密切相关。Eudract编号：2018-002277-22，注册：25-06-2018。此外，在主要由认知未受损的个体组成的队列中，相对CBF对SUVR中偏差的影响似乎有限。关键字：阿尔茨海默氏病，淀粉样蛋白宠物，脑血流，定量，suvr偏见
超吞噬表面上的液滴反应器可以控制和表征淀粉样蛋白纤维生长
在体外和原位结构表征中产生蛋白质淀粉样蛋白纤维的方法在生物学，医学和药理学中至关重要。，我们首先证明了超氧化物底物上的液滴作为反应器，可通过使用合并的浅层显微镜和热成像来实时监测生长过程，从而产生蛋白质淀粉样蛋白纤维。分子结构的特征是拉曼光谱，X射线衍射和X射线散射。我们证明了样品温度梯度引起的对流流是有序蛋白质纤维的生长的主要驱动力。特别注意PHF6肽和全长TAU441蛋白以形成淀粉样蛋白纤维。通过与分子动力学模拟的结合实验，表征了这些淀粉样蛋白纤维的构象多态性。该研究提供了一种可行的程序，以优化未来研究中其他类型蛋白质的淀粉样蛋白形成和特征。
阿尔茨海默氏病超过淀粉样蛋白：未来治疗干预策略
神经退行性疾病包括影响大脑神经元存活和功能的各种医疗状况。神经元损失通常会导致认知功能下降和痴呆症的进步。痴呆是神经退行性疾病的常见分母。2015年世界痴呆症患者的WorldHealthoranizationsimationthenumber占4747万。随着人口的年龄，预计该数字在2030年将达到7563万，在2050年将达到1.3546亿。阿尔茨海默氏病是老年人最常见的痴呆症原因。痴呆症的自然病程，尤其是阿尔茨海默氏病，导致严重的残疾和依赖性。对护理人员和公共卫生系统的影响令人震惊。痴呆症的总估计成本为604亿美元（47.1亿英镑； 2010亿欧元），约占全球国内生产总值（www.who.int）的1％。痴呆症没有修改疾病的治疗。
日本建立机器学习模型，以预测大脑中的淀粉样蛋白β
OITA大学和日本的Eisai Co.宣布开发机器学习模型，以预测淀粉样蛋白β（A？）在大脑中积累，结合了背景数据，例如年龄，性别，吸烟史和病史，以及一般血液测试和小型精神状态检查（MMSE）项目。该模型有望使初级保健医师预测大脑A的积累？，在常规体检期间，哪个是阿尔茨海默氏病（AD）的重要病理因素，并促进AD的简单早期筛查。
比较记忆诊所队列中阿尔茨海默氏病诊断的血液基淀粉样生物标志物的超敏和质谱定量
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阿尔茨海默氏症的脑部炎症：免疫细胞对淀粉样蛋白β的反应不同，研究表明
“细菌由于血脑屏障而无法进入我们的大脑，”英国剑桥大学的大卫·克莱尔曼（David Klenerman）教授的博士后学院说。“但是小蛋白可能在我们的大脑中像细菌一样起作用，并引起神经炎症，这可能会导致痴呆症。”他补充说。