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淀粉样蛋白正电子发射断层扫描成像的效用在患有癫痫和认知下降的老年人
在认知能力下降和癫痫病的老年人中，诊断认知能力下降的病因是具有挑战性的。我们确定了6个受试者，该受试者参加了淀粉样蛋白成像扫描（思想）研究和非癫痫的成像痴呆证据。三位认知神经科医生审查了每例病例，以确定阿尔茨海默氏病（AD）病理学的可能性。将它们的印象与淀粉样蛋白宠物发现进行了比较。在3个情况下，印象与PET发现一致。在2例“可能暗示性”的情况下，宠物降低了诊断不确定性，其中1个具有淀粉样蛋白升高的宠物，而另一个具有中间淀粉样蛋白的宠物。在剩下的情况下，由于缺乏审核者的一致性，宠物与淀粉样蛋白升高的意义仍然不确定。该病例系列强调，在具有癫痫病史和认知能力下降史的个体中，淀粉样蛋白PET可以成为评估在适当情况下使用认知能力下降的病因的有用工具。
淀粉样蛋白前体加工的基因和化学破坏会损害斑马鱼的睡眠维持
摘要 淀粉样蛋白前体 (APP) 是一种富含大脑的单次跨膜蛋白，可水解加工成多种产物，包括淀粉样蛋白-β (A b )，它是阿尔茨海默病 (AD) 的主要驱动因素。尽管 APP 的过度表达和外源性 A b 都会导致睡眠变化，但 APP 加工是否在调节睡眠中起内源性作用尚不清楚。在这里，我们证明 APP 加工成 A b 40 和 A b 42 在斑马鱼中是保守的，然后描述了功能丧失的 appa 和 appb 突变体的睡眠/觉醒表型。appa 突变的幼虫觉醒活动减少，而缺乏 appb 的幼虫夜间睡眠时间缩短。用 g -分泌酶抑制剂 DAPT 治疗也缩短了夜间睡眠时间，而 BACE-1 抑制剂 lanabecestat 延长了睡眠时间。脑室内注射 P3 也缩短了夜间睡眠时间，这表明 Appb 蛋白水解加工的适当平衡是斑马鱼维持正常睡眠所必需的。
淀粉样蛋白淀粉样蛋白病患者心脏中的淀粉样蛋白纤维多态性归因于V122Δ变种
$这些作者同样贡献了隶属关系：1阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心，德克萨斯州西南医学中心（UTSW），美国德克萨斯州达拉斯市，彼得·奥唐纳尔（Peter O'Donnell Jr）生物物理学系，彼得·奥唐纳尔（Peter O'Donnell Jr）脑研究所。2美国德克萨斯州西南医学中心（UTSW）病理学系，美国德克萨斯州达拉斯。 3美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心（UTSW）眼科科科学系。 4美国印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验室医学系。 *与：Lorena SaelicesGómez，Lorena.saelicesgomez@utsouthwestern.edu摘要：ATTR淀粉样变性是一种表型异质性疾病，其特征在于以淀粉样蛋白纤维纤维形式进入各种甲状腺素的形式，以经thy蛋白的病理沉积为特征。 ATTR淀粉样变性可能源于变异（ATTRV）淀粉样变性的突变或野生型（ATTRWT）淀粉样变性的衰老。 Attrwt通常表现为心肌病表型，而ATTRV可能以多神经病，心肌病或混合呈现，以及许多其他来自次要器官参与的症状。 已经鉴定出了超过130种不同的转化素突变变异，其中许多与特定疾病症状有关。 然而，这些突变在差异疾病表现中的作用仍然难以捉摸。 使用冷冻电子显微镜，我们从结构上表征了来自载有V122 ∆突变的Attrv患者的纤维，主要与多层病变相关。 我们的结果表明，这些原纤维是多态性的，既表现为单丝和双丝丝。2美国德克萨斯州西南医学中心（UTSW）病理学系，美国德克萨斯州达拉斯。3美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心（UTSW）眼科科科学系。 4美国印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验室医学系。 *与：Lorena SaelicesGómez，Lorena.saelicesgomez@utsouthwestern.edu摘要：ATTR淀粉样变性是一种表型异质性疾病，其特征在于以淀粉样蛋白纤维纤维形式进入各种甲状腺素的形式，以经thy蛋白的病理沉积为特征。 ATTR淀粉样变性可能源于变异（ATTRV）淀粉样变性的突变或野生型（ATTRWT）淀粉样变性的衰老。 Attrwt通常表现为心肌病表型，而ATTRV可能以多神经病，心肌病或混合呈现，以及许多其他来自次要器官参与的症状。 已经鉴定出了超过130种不同的转化素突变变异，其中许多与特定疾病症状有关。 然而，这些突变在差异疾病表现中的作用仍然难以捉摸。 使用冷冻电子显微镜，我们从结构上表征了来自载有V122 ∆突变的Attrv患者的纤维，主要与多层病变相关。 我们的结果表明，这些原纤维是多态性的，既表现为单丝和双丝丝。3美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心（UTSW）眼科科科学系。4美国印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验室医学系。*与：Lorena SaelicesGómez，Lorena.saelicesgomez@utsouthwestern.edu摘要：ATTR淀粉样变性是一种表型异质性疾病，其特征在于以淀粉样蛋白纤维纤维形式进入各种甲状腺素的形式，以经thy蛋白的病理沉积为特征。ATTR淀粉样变性可能源于变异（ATTRV）淀粉样变性的突变或野生型（ATTRWT）淀粉样变性的衰老。Attrwt通常表现为心肌病表型，而ATTRV可能以多神经病，心肌病或混合呈现，以及许多其他来自次要器官参与的症状。已经鉴定出了超过130种不同的转化素突变变异，其中许多与特定疾病症状有关。然而，这些突变在差异疾病表现中的作用仍然难以捉摸。使用冷冻电子显微镜，我们从结构上表征了来自载有V122 ∆突变的Attrv患者的纤维，主要与多层病变相关。我们的结果表明，这些原纤维是多态性的，既表现为单丝和双丝丝。我们的研究暗示了导致ATTR淀粉样变性的表型变异的结构联系，因为attrifirils的多态性可能在主要多神经性表型的患者中表现出来。
利用语音和人工智能筛查早期阿尔茨海默病和淀粉样β蛋白阳性
早期发现阿尔茨海默病对于确定适合使用改善病情的药物的患者和改善非药物预防干预措施的可及性至关重要。先前的研究表明，阿尔茨海默病痴呆及其临床前期患者的言语变化是可察觉的。本研究评估全自动语音人工智能系统是否可以检测认知障碍和淀粉样蛋白β阳性，这是阿尔茨海默病早期的特征。来自英国（NCT04828122）和美国（NCT04928976）姊妹研究的 200 名参与者（年龄 54-85 岁，平均 70.6 岁；114 名女性，86 名男性）完成了相同的评估，并在当前分析中进行了合并。参与者是从先前的临床试验中招募的，这些试验中淀粉样蛋白β状态（97 人淀粉样蛋白阳性，103 人淀粉样蛋白阴性，通过 PET 或 CSF 测试确定）和临床诊断状态已知（94 人认知无障碍，106 人患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病）。自动故事回忆任务是在有监督的面对面或远程医疗评估期间进行的，参与者被要求立即回忆故事，并在短暂的延迟后回忆故事。人工智能文本对评估模型从原始故事文本生成基于向量的输出，并记录和转录参与者的回忆，量化它们之间的差异。基于向量的表示被输入到逻辑回归模型中，用锦标赛留对交叉验证分析进行训练，以预测淀粉样蛋白β状态（主要终点）、轻度认知障碍和诊断亚组中的淀粉样蛋白β状态（次要终点）。通过将测试结果的受试者工作特征曲线下面积与参考标准（诊断和淀粉样蛋白状态）进行比较来评估预测。模拟分析评估了基于言语的筛查的两个潜在优势：（i）与简易精神状态检查相比，在初级保健中筛查轻度认知障碍，以及（ii）在确定淀粉样蛋白阳性样本时，在 PET 扫描之前进行预筛查。基于言语的筛查可预测全样本中的淀粉样蛋白β阳性（曲线下面积 = 0.77）和轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病（曲线下面积 = 0.83），并预测子样本中的淀粉样蛋白β（轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病：曲线下面积 = 0.82；认知无障碍：曲线下面积 = 0.71）。模拟分析表明，在初级保健中，基于言语的筛查可以略微提高对轻度认知障碍的检测（+8.5%），同时降低假阳性（-59.1%）。此外，基于言语的淀粉样蛋白预筛查估计可分别将轻度认知障碍患者和认知未障碍患者所需的 PET 扫描次数减少 35.3% 和 35.5%。基于语音的评估为轻度认知障碍和淀粉样蛋白β阳性提供了方便且可扩展的筛查。
一个定量性状基因座，用于减少与脑淀粉样血管病减少的小胶质细胞APOE表达
CAA风险（序数）Shade等。2024 -ROSMAP+NACC+ACT‡7,381 70.6％-0.81 [0.76，0.86] 8.00E -12 CAA风险（ordinal）Rosmap（重叠的Shade Shade et al.2024）847 46.5％50.1％0.67 [0.54，0.83] 2.57E-04 CAA风险（ORDINAL）NACC（重叠的Shade Shade Shade et al.2024）4,126 84.1％49.0％0.85 [0.78，0.92] 1.07E-04 CAA风险（ORDINAL）MCSA（独立于Shade等人2024）801 33.5％47.3％0.87 [0.73，1.05] 0.151
研究文章的结构共同点由物理化学原理确定
1实验和临床生物医学科学系“ Mario Serio”，佛罗伦萨大学生物化学部分，意大利佛罗伦萨50134； 2 de Biotecnologia I d de Biomedicina（IBB）和DeBioquímicaI Biogia Molecular，Universitatautònomade Barcelona，08193，西班牙巴塞罗那贝尔特拉（Bellaterra）； 3比利时3000卢文的大脑和疾病研究中心开关实验室； 4比利时3000卢文的卢文库文，卢文的蜂窝和分子医学系Switch Laboratory； 5比利时3000卢文的AI和计算生物学中心开关实验室； 6物理与天文学系“ G. Galilei”，帕多瓦大学，意大利帕德沃35131； 7帕多瓦大学帕多瓦大学国家核物理研究所（INFN），意大利帕多瓦35131； 8英国CB21EW剑桥大学，Yusuf Hamied化学系错误折叠疾病中心，英国
β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
认知时间的大脑信号箭头
在发育中的人脑皮质中，神经发生的发生率特别缓慢，部分原因是皮质神经祖细胞在相对较长的时间内保存其祖细胞状态，同时产生神经元。对祖细胞和神经源性状态之间的这种平衡受到调节，以及它是否有助于物种特定的大脑时间模式，对此有鲜为人知的理解。在这里，我们表明，人类神经祖细胞（NPC）在祖细胞状态下生成神经元的特征潜力长时间需要淀粉样蛋白前体蛋白（APP）。相比之下，小鼠NPC中的APP是可分配的，该APP以更快的速度进行神经发生。从机械上讲，APP细胞自治通过抑制后尿激活蛋白的抑制作用，从而有助于神经发生 - 1转录因子和规范WNT信号传导的促进。我们建议，自我更新和差异之间的良好平衡受APP调节，这可能有助于神经发生的人类特定的时间模式。