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未分化甲状腺癌：基于基因组寻找新的靶向治疗方案
目的：间变性甲状腺癌 (ATC) 是最致命的人类癌症之一，且治疗选择很少。我们旨在确定美国食品药品管理局 (FDA) 已批准用于治疗实体癌的靶向药物，这些药物可能对 ATC 有效。设计：数据库挖掘。方法：通过筛选 MyCancerGenome 和美国国家癌症研究所的数据库，确定 FDA 批准的靶向治疗药物。通过查询 Drugbank 将药物与靶基因联系起来。随后，在 MyCancerGenome、CIViC、TARGET 和 OncoKB 中挖掘出预测会导致药物敏感性或耐药性的基因变异。我们在 Cancer Genome Atlas 数据库 (TCGA) 中搜索 ATC 患者，并探究他们的测序数据，寻找预测药物反应的基因变异。结果：在研究中，确定了 155 种 FDA 批准的药物，其中有 136 个潜在靶向基因。在 TCGA 中发现的 33 名患者中，有 17 名 (52%) 至少有一个靶向基因的基因变异。 45% 的患者出现点突变 BRAF V600E。18% 的病例出现 PIK3CA。3% 的病例分别检测到 ALK 和 SRC 扩增。15% 的患者显示 BRAF 和 PIK3CA 共同突变。除 BRAF 抑制剂外，PIK3CA 抑制剂 copanlisib 显示出基因预测的反应。其余 146 种 (94%) 药物没有或很低（低于 4% 的病例）显示出基因预测的药物反应。结论：虽然携带 BRAF 突变的 ATC 可以从 BRAF 抑制剂中受益，并且对于某些患者，包括 PIK3CA 抑制剂在内的联合策略可能会增强这种效果，但目前 FDA 批准的选项并不直接针对 BRAF WT ATC 的改变。
神经母细胞瘤中间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的治疗靶向性——全面更新
摘要：神经母细胞瘤 (NBL) 是一种交感神经系统的胚胎恶性肿瘤，主要影响 5 岁以下儿童。NBL 高度异质性，范围从自发性退化到高度侵袭性疾病。预后不良的危险因素之一是受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的异常，该酶参与神经系统的正常发育和功能。ALK 突变导致 ALK 及其下游信号通路的组成性激活，从而驱动肿瘤发生。目前已合成了多种立体 ALK 抑制剂，其中几种抑制剂已在临床上使用。主要挑战是对立体抑制剂的获得性耐药性和癌细胞在靶向治疗时的通路逃避策略。本综述将全面概述 ALK 抑制剂在高风险 NBL 中的临床应用以及新型抑制剂的潜力和局限性。由于联合治疗方案不太可能引起耐药性，因此将特别关注 ALK 抑制剂与针对下游信号通路或影响癌细胞生存和增殖的药物的联合治疗。
间变性淋巴瘤激酶抑制剂的特点及其快速出现的耐药性
摘要 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是抗肿瘤治疗最热门的靶点之一。在过去的十年中，包括克唑替尼和色瑞替尼在内的间变性淋巴瘤酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）已成为肺癌患者，特别是非小细胞肺癌患者的可靠和标准治疗选择。ALK靶向治疗在最初使患者受益，但最终会出现耐药性。因此，ALK-TKI的耐药机制及解决方案成为ALK抑制剂研发的一大挑战。本文在对已报道的ALK抑制剂的了解的基础上，阐明了ALK的晶体结构，总结了ALK靶向药物的耐药机制，并提出了预防或克服耐药性的潜在治疗策略。
协同药物组合防止ALK+偏神经大细胞淋巴瘤的耐药性
1部门医学和外科，米兰 - 比科卡大学，意大利20900年； g.arosio17@campus.unimib.it（g.a. ）; geeta.geeta@unimib.it（G.G.S. ）; m.villa96@campus.unimib.it（M.V. ）; mario.mauri@unimib.it（M.M. ）; ialilia.crespiatico@unimib.it（i.c. ）; diletta.fontana@unimib.it（D.F. ）; chiara.manfroni@unimib.it（c.m. ）; cristina.mastini@unimib.it（c.m. ）; marina.zappa.mz@gmail.com（M.Z。 ）; vera.magistroni@unimib.it（V.M. ）; monica.ceccon@unimib.it（M.C. ）; sara.redaelli@unimib.it（S.R. ）; admin@lucamassimino.com（l.m. ）; rocco.piazza@unimib.it（R.P. ）; carlo.gambacorti@unimib.it（C.G.-P。）2部门血液学和造血细胞移植，希望市政府医疗中心，1500 E Duarte Rd，CA 91010，美国3 USA 3 USA 3部门胃肠病学，人类大学，Pieve Emanuele，Pieve Emanuele，Pieve Emanuele，periake emanuele，20090年，米兰夫妇，儿童，儿童，妇女，妇女，妇女。帕多亚大学，意大利帕多瓦35122； anna.garbin.1@studenti.unipd.it（A.G.）; federica.lovisa@unipd.it（F.L. ）; lara.mussolin@unipd.it（l.m.） 5非霍奇金淋巴瘤单元，Istituto di ricerca pediatrica fondazione fondazionecittàdellasperanza，35122 Padova，意大利 *通信：luca.mologni@ni@unimib.it†这些作者做出了同等的贡献。1部门医学和外科，米兰 - 比科卡大学，意大利20900年； g.arosio17@campus.unimib.it（g.a.）; geeta.geeta@unimib.it（G.G.S.）; m.villa96@campus.unimib.it（M.V.）; mario.mauri@unimib.it（M.M.）; ialilia.crespiatico@unimib.it（i.c.）; diletta.fontana@unimib.it（D.F.）; chiara.manfroni@unimib.it（c.m.）; cristina.mastini@unimib.it（c.m.）; marina.zappa.mz@gmail.com（M.Z。）; vera.magistroni@unimib.it（V.M.）; monica.ceccon@unimib.it（M.C.）; sara.redaelli@unimib.it（S.R.）; admin@lucamassimino.com（l.m.）; rocco.piazza@unimib.it（R.P.）; carlo.gambacorti@unimib.it（C.G.-P。）2部门血液学和造血细胞移植，希望市政府医疗中心，1500 E Duarte Rd，CA 91010，美国3 USA 3 USA 3部门胃肠病学，人类大学，Pieve Emanuele，Pieve Emanuele，Pieve Emanuele，periake emanuele，20090年，米兰夫妇，儿童，儿童，妇女，妇女，妇女。帕多亚大学，意大利帕多瓦35122； anna.garbin.1@studenti.unipd.it（A.G.）; federica.lovisa@unipd.it（F.L.）; lara.mussolin@unipd.it（l.m.）5非霍奇金淋巴瘤单元，Istituto di ricerca pediatrica fondazione fondazionecittàdellasperanza，35122 Padova，意大利 *通信：luca.mologni@ni@unimib.it†这些作者做出了同等的贡献。
调节 EZH2 活性可诱导甲状腺未分化癌的抗肿瘤作用和细胞再分化
摘要：间变性甲状腺癌 (ATC) 是一种罕见且致命的甲状腺癌，迫切需要研究与其侵袭性生物学相关的新分子靶点。在此背景下，在侵袭性实体肿瘤中经常观察到多梳抑制复合物 2/EZH2 的过度激活，从而诱导染色质压缩，这使得 EZH2 甲基转移酶成为治疗的潜在靶点。然而，染色质可及性的失调在甲状腺癌中尚未得到充分研究。在本研究中，EZH2 表达受 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑调节，并用 EZH2 抑制剂 EPZ6438 单独或与 MAPK 抑制剂 U0126 联合使用进行药理学抑制。结果表明，CRISPR/Cas9 诱导的 EZH2 基因编辑在体外降低了细胞生长、迁移和侵袭，当将 EZH2 编辑的细胞注射到免疫功能低下的小鼠模型中时，肿瘤生长减少了 90%。肿瘤的免疫组织化学分析显示，与对照肿瘤相比，EZH2 编辑肿瘤中的肿瘤细胞增殖减少，癌症相关成纤维细胞的募集减少。此外，EZH2 抑制诱导了甲状腺分化基因的表达和 ATC 细胞中的间充质-上皮转化 (MET)。因此，这项研究表明，针对 EZH2 可能是一种有前途的 ATC 新辅助治疗方法，因为它可以促进体外和体内的抗肿瘤作用并诱导细胞分化。
转化药代动力学 - 手术学建模，用于口服的新型新型淋巴瘤激酶和C-ROS癌的新型抑制剂1
摘要一种口服的大环小分子，PF06463922 [（（10 R）-7-Amino-12-氟-2,10,16-三甲基-15-oxo-10,15,16,16,16,17-15,17- tetrahydro-2 tetrahydro-2 H -8,4-（Metheno）pryrazolo [4,3-3-3-3-3-3-3-3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3，3,3,3,3，3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3，3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,4二氮杂环二环烷-3-碳硝基]，是一种变性淋巴瘤激酶（ALK）和C-ROS癌基因1（ROS1）的选择性抑制剂。The objectives of the present study were to charac- terize the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of PF06463922 between its systemic exposures, pharmacody- namic biomarker (target modulation), and pharmacologic response (antitumor efficacy) in athymic mice implanted with H3122 non – small cell lung carcinomas expressing echinoderm微管相关的蛋白质样4（EML4） - 烷突变（EML4-ALK L1196M）和表达CD74- ROS1的NIH3T3细胞。在这些非临床肿瘤模型中，PF06463922分别以EML4-ALK L1196M和CD74- ROS1的方式口服，分别为每次剂量的0.3 - 20和0.01 - 3 mg/kg，分别为每次剂量两次。等离子体浓度时间曲线
开放标签，单臂，多中心，Lenvatinib的II期试验，用于治疗甲状腺质癌患者
结果该研究被停止徒劳，因为在临时分析后未达到15％的最小ORR阈值。临时分析集包括第一名20名患者。完整的分析集包括所有34名入学和治疗患者。在完整的分析集中，一名患者达到了部分反应（ORR，2.9％； 95％CI，0.1至15.3）。超过一半的可评估患者经历了肿瘤收缩；三名患者经历了a。减少30％的肿瘤。 无进展的中位生存期为2.6个月（95％CI，1.4至2.8）；总体生存期中位数为3.2个月（95％CI，2.8至8.2）。 与治疗相关的最常见不良事件（AES）是高血压（56％），食欲降低（29％），疲劳（29％）和口腔炎（29％）。 没有发生与治疗相关的主要出血事件或5级治疗相关的AE。减少30％的肿瘤。无进展的中位生存期为2.6个月（95％CI，1.4至2.8）；总体生存期中位数为3.2个月（95％CI，2.8至8.2）。与治疗相关的最常见不良事件（AES）是高血压（56％），食欲降低（29％），疲劳（29％）和口腔炎（29％）。没有发生与治疗相关的主要出血事件或5级治疗相关的AE。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 的药理抑制剂通过靶向作用诱导免疫原性细胞死亡
1. 免疫原性细胞死亡：建立抗肿瘤免疫反应 10 1.1 调节性细胞死亡 10 1.1.1 细胞凋亡 10 1.1.2 坏死性凋亡 10 1.1.3 细胞焦亡 11 1.1.4 铁死亡 11 1.1.5 自噬性细胞死亡 12 框 1 .内在和外在凋亡 12 1.2 免疫原性细胞死亡 14 1.2.1 ATP，募集树突状细胞的基石 15 1.2.2 ANXA1，树突状细胞的指南针 16 1.2.3 钙网蛋白暴露引导肿瘤细胞摄取 17 1.2.4 HMGB1-TLR4 相互作用控制肿瘤抗原加工 18 1.2.5 ATP 的双重作用，从树突状细胞募集到 T 细胞启动 19 1.2.6 CXCL10，I 型干扰素的下游，募集/保留 T 细胞 19 表 1 . 免疫原性细胞死亡诱导剂（改编自 45 ） 21 1.3 ICD 诱导的肿瘤生长控制：体内证据 25 框 2 . ICD 背后的应激反应 28 1.4 ICD 的临床意义 30 1.4.1 ICD 作为化疗成功的预测因素 30 1.4.2 放射诱导的远隔效应 31
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡 基于注意力预测分子特性的定向消息传递 alpha活性神经调节由基于单个α的神经反馈学习在生态环境中诱导的：一项双盲随机研究 抗激素药物发现和发育：以所有可能的方式针对病毒及其宿主 基于大脑连接性的预测组合遥控器... 表皮生长因子受体的患者的存活... 大脑按时：发育与神经变性之间的联系 阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1 人的大脑通过躯体镶嵌的镜头 认知时间的大脑信号箭头 人类神经干细胞的自我更新和分化之间的时间平衡需要淀粉样蛋白前体蛋白 全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响 多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
免疫原性细胞死亡（ICD）在临床上具有相关性，因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应，从而延长了化学疗法的影响，而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化，增加了垂死细胞的免疫原性：钙网蛋白在细胞表面的暴露，ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里，我们研究了抑制肿瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制可能性，可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。多种证据辩称，有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用：（i）它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata； （ii）可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应； （iii）在支配碱性突变体的背景下失去了效果； （iv）通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时，它们诱导了一种免疫反应，从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩，无论其免疫能力如何，在免疫降低效率的背景下，复发频率更高，从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50％。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中，并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护，但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外，PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说，这些结果支持了以下论点，即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。
肿瘤淋巴瘤激酶重排 - 阳性肺腺癌，具有散射的双侧乳房转移：病例报告
肺癌通常转移到淋巴结，大脑，肝脏，骨骼和肺部。肺癌的乳腺转移并不常见。 在先前关于肺癌引起的乳腺转移的报道中，与原发性乳腺癌的分化或其他器官的转移具有挑战性[6-8]。 在恶性乳腺肿瘤中，转移性乳腺肿瘤的发生率很低。 同样，乳外恶性肿瘤的乳房转移很少见，乳腺癌的主要转移部位被认为是恶性黑色素瘤（29.8％），肺癌（16.4％），妇科癌（12.7％）（12.7％）或肠道肿瘤（9.9％）[9.9％] [9] [9]。 以前关于肺癌乳腺转移的大多数报道都是关于单侧发生的孤立转移性肿瘤[10]；因此，散落的双侧乳腺转移酶的情况很少见。肺癌的乳腺转移并不常见。在先前关于肺癌引起的乳腺转移的报道中，与原发性乳腺癌的分化或其他器官的转移具有挑战性[6-8]。在恶性乳腺肿瘤中，转移性乳腺肿瘤的发生率很低。同样，乳外恶性肿瘤的乳房转移很少见，乳腺癌的主要转移部位被认为是恶性黑色素瘤（29.8％），肺癌（16.4％），妇科癌（12.7％）（12.7％）或肠道肿瘤（9.9％）[9.9％] [9] [9]。以前关于肺癌乳腺转移的大多数报道都是关于单侧发生的孤立转移性肿瘤[10]；因此，散落的双侧乳腺转移酶的情况很少见。