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化疗和靶向药物诱导的癌症模型和抗肿瘤治疗中的免疫原性细胞死亡：最新综述
作为传统的癌症治疗策略，一些化疗药物，例如阿霉素、奥沙利铂、环磷酰胺、硼替佐米和紫杉醇，通过诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡 (ICD) 发挥其抗肿瘤作用。ICD 通过释放或暴露于损伤相关分子模式 (DAMP) 来诱导抗肿瘤免疫，包括高迁移率族蛋白 1 (HMGB1)、钙网蛋白、三磷酸腺苷和热休克蛋白。这导致激活肿瘤特异性免疫反应，这些免疫反应可以与化疗药物对癌细胞的直接杀伤功能相结合，进一步提高其疗效。在本综述中，我们重点介绍了 ICD 背后的分子机制，包括几种化疗药物诱导 ICD 期间暴露的 DAMP 以激活免疫系统的机制，并讨论了 ICD 在癌症免疫治疗中的应用前景和潜在作用，旨在为未来化学免疫治疗的发展提供有价值的启发。
舒尼替尼和紫檀芪联合治疗通过抑制 PDZD8 对胃癌发挥抗肿瘤作用
摘要：分子靶向药物在胃癌治疗中的应用日益广泛，但胃癌中分子靶向药物的种类仍然有限，需要开发新的分子靶向治疗方法。在体内和体外研究了舒尼替尼（SUN）与紫杉醇（PTE）联合对人胃癌细胞系TMK1和MKN74的影响。与单独使用SUN或PTE治疗相比，联合治疗可显著抑制细胞增殖，并显著增加氧化应激。SUN与线粒体Fe 2+的显著滞留有关。SUN处理的细胞降低了PDZ结构域蛋白8（PDZD8）的表达。敲低两种细胞中的 PDZD8 均诱导 Fe 2+ 滞留，siPDZD8+PTE 显著抑制细胞增殖，抑制氧化磷酸化，SUN+PTE 组合亦是如此。在裸鼠肿瘤模型中，与单独使用 SUN 相比，SUN+PTE 治疗具有明显的抗肿瘤作用。PDZD8 可能是新发现的 SUN 脱靶位点，PTE 与 SUN 联合使用可显著增强胃癌细胞系的抗肿瘤活性。SUN 与 PTE 联合使用可能成为胃癌的一种新的分子靶向治疗方法。
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
口服SMEDD促进绿素酸的淋巴运输和肠系膜淋巴结靶标，可有效T细胞抗肿瘤免疫
抽象背景sitravatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向Tyro3，AXL，MERTK和VEGF受体家族，预计将增加M1至M2极度与肿瘤相关的巨噬细胞在肿瘤微环境中与抗杀菌抗体的抗衰变活性，并具有与抗抗抗体的抗抗抗体活性。Snow是一项旨在评估术前Sitravatinib和Nivolumab在口腔鳞状细胞癌患者中的免疫和分子作用的范围研究。方法患有新诊断的未经治疗的T2-4A，N0-2或T1> 1 cm-N2口腔癌的患者符合条件。所有患者从第1天到48小时接受了每天120毫克的Sitravatinib，并在第15天接受1剂Nivolumab 240毫克。计划在第23和30天之间进行手术。根据临床阶段给出了护理标准辅助放疗。肿瘤照片，新鲜的肿瘤活检和血液样本在基线时，仅在Sitravatinib之后的第15天以及Sitravatinib -Nivolumab组合后进行手术时收集。肿瘤流式细胞仪，多重免疫荧光染色和单细胞RNA测序（SCRNASEQ），以研究免疫细胞种群的变化。肿瘤全外活体测序和循环肿瘤DNA和无细胞DNA。结果包括十名患者。3级毒性发生在一名患者中（高血压）；一名患者需要降低坐骨剂量，一名患者需要因G2血小板减少症而导致的停用和手术延迟。九名患者有临床到病理的衰落，并有一项完全反应。独立的病理治疗反应（PTR）评估证实了完整的PTR和两个主要PTR。中位随访的中位随访21个月，所有患者都活着，没有复发。循环肿瘤DNA和无细胞DNA动力学与临床和病理反应相关，并在
针对 pCAD 和 CDH17 的双特异性抗体-药物偶联物具有抗肿瘤活性和提高的肿瘤特异性
摘要 P-钙粘蛋白 (pCAD) 和 LI-钙粘蛋白 (CDH17) 是属于钙粘蛋白超家族的细胞表面蛋白，在结直肠癌中均有高表达。这种共表达谱为使用抗体-药物偶联物 (ADC) 的双重靶向方法提供了一个新颖且有吸引力的机会。在这项研究中，我们使用了一种独特的亲和力驱动的体外筛选方法来生成 pCAD x CDH17 双特异性抗体，该抗体选择性地靶向表达两种抗原的细胞，而不是仅表达 pCAD 或仅表达 CDH17 的细胞。根据体外结果，我们选择了一种领先的双特异性抗体来连接到细胞毒性有效载荷 MMAE 以生成 pCAD x CDH17 双特异性 MMAE ADC。在体内双侧腹小鼠模型中，我们证明了双特异性 ADC 在表达两种抗原的肿瘤中的抗肿瘤活性，但在仅表达 pCAD 或仅表达 CDH17 的肿瘤中没有。总体而言，此处提供的临床前数据表明 pCAD x CDH17 双特异性 MMAE ADC 有可能为结直肠癌患者带来临床益处。
氢氧化铝铝菌锚定的IL-12通过重塑肿瘤微环境
引入靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为许多罐头的变革性疗法，但先天和获得的耐药性仍然是一个挑战（1）。重组细胞因子具有直接促进效应免疫细胞群体的募集和激活，有可能改善这些免疫学肿瘤的反应（2，3）。IL-12是由p35和p40亚基组成的异二聚体细胞因子，通过T和NK细胞上的IL-12RB1/IL-12RB2受体复合物发出信号，以诱导IFN-γ表达和Th1极化（4）。通过IFNγ上调的直接信号传导和间接效应的结合，IL-12可以诱导免疫细胞募集，共刺激，髓样细胞重极化和抗原表现（5）。重组IL-12作为单一药物或与其他免疫剂结合使用，在多种临床前模型中表现出了深刻的疗效，包括耐肿瘤对检查点阻断的肿瘤（6，7）。然而，静脉注射（i.v.）或皮下（S.C.），包括淋巴细胞减少症，肝毒性和胃肠道炎症，导致早期临床试验中2例患者死亡（8-10）。由于这些全身毒性，只能在临床研究中安全地施用0.3-1μg/kg范围内的非常低剂量的IL-12，从而限制了肿瘤的积累和功效（11，12）。因此，需要通过增加其相对肿瘤浓度，同时减少全身暴露和相关毒性来扩展IL-12和其他细胞因子的治疗窗口。
线粒体呼吸复合物I具有脱钩特性的新型抑制剂具有有效的抗肿瘤活性
癌细胞高度依赖生物能过程，以支持其生长和生存。代谢途径的破坏，特别是通过靶向线粒体电子传输链复合物（ETC-I至V）已成为一种有吸引力的治疗策略。因此，寻找具有最小不良反应的临床有效新呼吸链抑制剂是一个主要目标。在这里，我们表征了一种称为MS-L6的新型OXPHOS抑制剂化合物，该化合物的表现为ETC-I的抑制剂，结合了NADH氧化和解偶联效果的抑制作用。MS-L6在完整和亚整位颗粒上都是有效的，表明其效率不取决于其在线粒体内的积累。MS-L6降低了ATP的合成，并诱导代谢转移，随着葡萄糖消耗量增加和癌细胞系中的乳酸产生。MS-L6剂量依赖性地抑制细胞增殖或诱导各种癌细胞系中的细胞死亡，包括B细胞和T细胞淋巴瘤以及小儿肉瘤。酿酒酵母NADH脱氢酶（NDI-1）的异位表达部分恢复了用MS-L6处理的B淋巴瘤细胞的生存能力，表明NADH氧化的抑制在功能上与其细胞毒性效应有关。此外，MS-L6给药可诱导两个没有毒性的鼠内异种移植模型中淋巴瘤肿瘤生长的良好抑制作用。因此，我们的数据将MS-L6作为OXPHOS的抑制剂，具有双重作用机理，在呼吸链上具有双重作用机理，并且在临床前模型中具有有效的抗肿瘤特性，将其定位为可评估癌症治疗的有前途药物类的开创性成员。
冷冻触发I型干扰素依赖性抗肿瘤免疫，并增强肺癌的免疫疗法疗效
抽象背景冷冻化是对医学上无法手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最低侵入性选择，并且可以触发潜在的免疫调节作用。然而，尚不清楚冷冻化如何影响NSCLC中宿主水平的免疫反应。在这项研究中，我们研究了冷冻化的局部和全身免疫学效应，以及将冷冻抗化与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断相结合以提高NSCLC中免疫疗法功效的潜力。方法我们首先研究了早期NSCLC患者的冷冻效果引起的全身免疫学效应。随后，我们探索了使用KP（KRAS G12D/+，TP53 - / - ）突变体肺癌细胞同种异体移植小鼠模型的冷冻诱导诱导的抗肿瘤免疫和潜在的生物学机制。此外，在小鼠模型和无法切除的NSCLC的患者中探索了冷冻化和PD-1阻滞的协同功效。结果我们发现，在早期NSCLC患者的患者中，冷冻消除显着增加了循环CD8 + T细胞亚群和促炎细胞因子。在同种异体移植小鼠模型中，我们证明了冷冻化导致对对侧，非燃烧肿瘤的潜在生长抑制。对大体，单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序数据进行的综合分析表明，冷冻解放物重新编程了肿瘤内免疫微环境，并增加了CD8 + T细胞增加的CD8 + T细胞浸润，并具有较高的效应信号，Interferon（Interferon（IFN））（IFN）反应和细胞溶解活性。从机械上讲，冷冻消除通过依赖于STING的I型IFN信号通路促进了抗肿瘤效应，而I型IFN信号阻断却减弱了这种抗肿瘤效应。我们还发现，与单独的同种异体移植小鼠模型中，PD-1阻滞与冷冻化的结合进一步抑制了肿瘤的生长。此外，联合疗法在无法切除的NSCLC患者中引起了明显的肿瘤抑制和CD8 + T细胞浸润。结论我们的结果提供了机械洞察，即冷冻化如何触发肺癌中的抗肿瘤免疫作用，从而增强了编程的细胞死亡配体1（PD-L1）/PD-1阻滞在NSCLC的临床治疗中的功效。
免疫治疗
a）（左）PRMT5纳米底测定的示意图以及MTA或SAM对示踪剂结合的影响，改编自参考文献2。（右）HCT116等生成对中的PRMT5纳米杆。细胞用指定剂量的IDE397预处理23小时，并测量对示踪剂结合的影响（左）。预先处理IDE397（23小时），然后添加MRTX1719持续2小时（右）。b）HCT116 wt（顶行）或mtap-/ - （底行）中IDE397的全剂量矩阵和PRMT5抑制剂;热图中显示的明显目标占用率。由10µM GSK3326595（探针母体分子） + 100nm的IDE397预处理前的MBRET比定义了100％的明显占用（最大探针位移）。0％的明显占用率仅代表DMSO。因此，100％明显的目标占用率代表PRMT5抑制剂与PRMT5的最大结合。
PD-1下调通过保留细胞记忆表型并减少疲惫来提高CAR-T细胞抗肿瘤效率
抽象的背景尽管在管理复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者方面靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的结果令人鼓舞，但Cart-T细胞的治疗副作用和功能障碍限制了这种有望的方法的效率和临床应用。在这项研究中，我们将靶向PD-1的短发夹RNA盒纳入了具有OX-40共刺激结构域的BCMA车。在暴露于单个或重复的抗原刺激下，评估了转导的PD-1 KD CAR-T细胞的表面CAR表达，T细胞增殖，细胞毒性，细胞因子产生和亚群。在RRMM患者的I期临床试验中最初观察到安全性和功效。与亲本BCMA CAR-T细胞相比，PD-1 KD BCMA CAR-T细胞疗法显示，T细胞疲劳减少，体外记忆T细胞的百分比增加。在PD-1 KD BCMA CAR-T组中，还观察到体内更好的抗肿瘤活性。在七名RRMM患者的CAR-T细胞疗法的I期临床试验中，最初在所有七名患者中观察到安全性和功效，其中包括至少1名患者（4/7，57.1％），其中1例至少有1名患者和四名患者（4/7，57.1％），具有高风险的细胞遗传学。总回应率为85.7％（6/7）。四名患者有严格的完全反应（SCR），一名患者患有CR，一名患者有部分反应，一名患者患有稳定的疾病。的安全性，其发生率是轻度至中度细胞因子释放综合征，并且没有神经毒性的发生。结论我们的研究表明了独立于抗原特异性的CAR-T细胞的设计概念，并提供了提高CAR-T细胞疗法功效的替代方法。