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MRG002的临床前评估，一种新型的HER2靶向抗体 - 药物结合物，具有对HER2阳性实体瘤的有效抗肿瘤活性
背景：ERBB2是多种癌症的原型癌基因，包括乳腺癌和胃癌，具有HER2蛋白过表达或基因扩增，在临床上已被证明是这些癌症的有效靶标。靶向HER2靶向剂，例如Herceptin rr⃝，Kadcyla r⃝和Enhertur⃝，用于治疗乳腺癌，但这些药物仍然面临获得临床使用中获得的耐药性和/或严重不良反应的挑战。因此，对于开发新的药物，对于患有晚期HER2阳性实体瘤的患者（包括乳腺癌和胃癌）的患者而言，有明显的未满足医疗需求。方法：我们在这里报告MRG002（一种新型的HER2靶向抗体药物共轭物（ADC））和临床前表征，包括药理学，药效学和毒理学，并讨论了其作为治疗HER2阳性实质性抗性固肿的患者的新型药物的潜力。结果：MRG002与曲妥珠单抗相比，抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性大大降低，但抗体依赖性细胞毒性（ADCC）表现出相似的抗原结合。除了有效的体外细胞毒性外，MRG002在表达体内异种移植模型的高和中低HER2中还显示出肿瘤的消退。此外，当与抗PD-1抗体结合使用时，MRG002显示出增强的抗肿瘤活性。MRG002对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究正在进行中（CTR20181778）。来自毒理学研究的主要发现与有效载荷有关，并且与其他ADC的文献报告是一致的。
PARP7负调节癌细胞中I型干扰素反应及其抑制作用触发抗肿瘤免疫
约瑟夫·戈兹吉特（Joseph M. Swiger，1 Danielle J. Blackwell，1 Christina R. Major，1星期四，1 Mario Niepel，1 Zachreneia A. Varsamis，1 Sunaina P. Nayak，1 Hellen Bamberg，1 Jan-Rung Mo，1 Jan-Rung Mo，1 W. David Church，1 Ahmed S. S. Ahmed S. Mady，1 Jeff Song，1 Luke Utley，1 Patricia E. Rao，Timothy 2。 02140，美国2 Patrics E. Consulting，Acton，MA 01720，美国联系人 *灌注：），hkeilhack@rizontx.com（H.K.）https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018
PI3Kα抑制剂CYH33通过激活CD8+T细胞并促进脂肪酸代谢
抽象背景磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）经常在癌症中过度激活，并且在恶性细胞和免疫细胞中都起着重要作用。PI3Kα抑制剂对肿瘤微环境（TME）的影响仍然很大未知。在这里，我们研究了临床PI3Kα特异性抑制剂CYH33对TME的调节。检测到在免疫能力的背景下或无胸腺小鼠中Cyh33对鼠肿瘤的活性。单细胞RNA测序和多参数流式细胞仪，以确定TME的免疫分析。用原代鼠细胞进行了CYH33对免疫细胞的影响。结果CYH33在免疫能力的情况下表现出更有效的抗肿瘤活性。CYH33增强了CD8 + T和CD4 + T细胞的浸润和激活，同时衰减M2样巨噬细胞和调节性CD4 + T细胞。通过在CYH33治疗中诱导长期免疫记忆的诱导来证实记忆T细胞的增加。从机械上讲，CYH33通过巨噬细胞对M1表型的优先极化来缓解CD8 + T细胞抑制的膨胀。CYH33促进了TME中的脂肪酸（FA）代谢，而FA则增强了CD8 + T细胞在体外的活性。CYH33与FA合酶（FASN）抑制剂C75的组合协同抑制了肿瘤的生长，并增强了宿主免疫。结论CYH33诱导免疫激活并与FASN抑制剂协同，以进一步促进抗肿瘤免疫，从而获得了对PI3K抑制剂如何通过调节TME的活性并为PI3K和FASN在乳腺癌治疗中的并发靶向的理由。
有丝分裂靶向抗肿瘤治疗的未来前景
细胞周期进程失调是癌细胞的一个特征。近年来，人们一直致力于开发针对参与细胞周期调控和有丝分裂的蛋白质的新疗法。新型靶向抗有丝分裂药物包括 aurora 激酶家族、polo 样激酶 1、Mps1、Eg5、CENP-5 和 APC/cyclosome 复合物的抑制剂。虽然某些新抑制剂已进入临床试验阶段，但大多数因结果不佳而停用。然而，这些疗法不应轻易被忽视。根据有关其作用机制的最新进展，可以制定新的策略来提高其疗效并促进进一步的临床试验。在这里，我们讨论了增强这些治疗方法的三种主要作用途径：增加有丝分裂停滞期间的细胞死亡信号、靶向衰老细胞以及通过免疫原性细胞死亡 (ICD) 促进抗肿瘤免疫反应。
a兼式抗抗抗元素介导的序列介导的 -
背景：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一。Sorafenib是该疾病的一线疗法，与降低的治疗功效有关，可以通过与selumetinib结合来克服这种疗效。在这种情况下，这项工作的主要目标是开发一个新的纳米系统，该系统由含有靶向配体GalNAC的脂质双层涂层的聚合物核心组成，以专门有效地将两种药物分配到HCC细胞中，以显着提高其治疗效率。方法：混合纳米系统（HNP）的物理化学表征及其成分是通过动态光散射，ZETA电位，基质辅助激光解吸电离的电离 - 飞行质量光谱的时间 - 飞行质量光谱的时间和透射电子微观。细胞结合，摄取和HNP的特异性通过流式细胞和共聚焦显微镜评估。通过Alamar Blue Assay评估了治疗活性：通过：细胞活力；使用FITC-ANNEXIN V通过流式细胞术进行细胞死亡；胱天蛋白酶活性通过发光；通过流式细胞仪的线粒体膜电位；通过蛋白质印迹和分子靶水平。结果：获得的数据表明，这些混合纳米系统具有两种药物的较高稳定性和载荷能力，以及合适的理化特性，即在大小和表面电荷方面。此外，生成的制剂允许绕过耐药性并具有高特异性，从而促进了HCC细胞中的大细胞死亡水平，但不能在非肿瘤细胞中。通过增加的编程细胞死亡来实现共同载体药物的抗肿瘤作用的增强，这与线粒体膜电位的强烈降低相关，caspase 3/7和caspase 9的活性显着增加，并大量增加附属蛋白V-v-p-p-p-p-p-py-py-py-PORSISTIS的细胞。结论：开发的配方产生了较高且协同的抗肿瘤作用，揭示了改善针对HCC治疗方法的转化潜力。关键字：肝细胞癌，混合纳米系统，药物输送，Galnac，Sorafenib，Selumetinib
单核细胞中抗体免疫中抗体同种型的重要性，并使用人类免疫性肿瘤模型进行补体
单克隆抗体（mAb）彻底改变了临床医学，尤其是在癌症免疫疗法领域。现在的挑战是提高缓解率，因为许多患者的免疫疗法仍然失败。增强肿瘤细胞死亡的策略是一个基本目的，但缺乏针对人类肿瘤免疫学的相关模型系统。在此，我们开发了一种临床前人类免疫 - 三维（3D）肿瘤模型（球体），以绘制肿瘤特异性同种型的效率，以改善肿瘤细胞的杀伤。单独或组合不同的抗CD20利妥昔单抗（RTX）同种型，评估了3D球体中人类单核细胞的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性的吞噬作用，并与单层培养物平行，与人类CD20 + B-Cell lymphom的单层培养物平行。我们证明，RTX的IgG3变体比其他同种型具有最大的肿瘤作用，并且当与凋亡诱导的RTX-IGG2同种型型相结合时，治疗效果可以逐渐增强。结果进一步表明，RTX同种型的治疗结果受肿瘤形态和补体抑制剂CD59的表达的影响。因此，人类免疫-3D肿瘤模型是一种临床相关且有吸引力的离体系统，可预测mAb，以在癌症免疫疗法中获得最佳功效。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
2020; 11(21): 6437-6444. doi: 10.7150/jca.47532 研究论文塞来昔布和二甲双胍的新组合通过抑制
肝细胞癌（HCC）是肝癌中最具破坏性和侵袭性的癌症，发病率持续快速上升，位列全球第六大常见癌症和第四大癌症死亡原因[1]。尽管早期HCC的临床诊断和治疗水平已有显著提高，但HCC的预后仍然很差[2,3]。此外，高侵袭性和晚期HCC对一般治疗反应甚微或完全没有反应[4-6]。因此，迫切需要新的有效且耐受性良好的治疗策略。靶向治疗已进入抗肿瘤治疗领域，为HCC的治疗带来希望[7-9]。但目前的靶向治疗药物普遍存在肿瘤反应率低、副作用大等问题，
鸦胆子素 D 抗肿瘤作用的简要概述
癌症仍然是全球第二大死亡原因。在抗击癌症方面，常规化疗和/或放疗是一线疗法。然而，这些疗法通常伴有不良副作用，会降低患者的生活质量。因此，天然生物活性化合物在科学和医学界引起了关注，因为它们的抗癌特性和副作用减弱的证据越来越多。特别是，人们发现，木素类化合物表现出多种抑制活性，例如对肿瘤发展和转移的抗增殖作用。最近，从灌木 Brucea javanica (L.) Merr. (苦木科) 中分离出来的木素类化合物鸦胆碱 D 因其在各种人类癌症（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、血癌、骨癌和肝癌）中的抗肿瘤特性而受到广泛研究。在这篇综述中，我们重点介绍了鸦胆碱 D 的抗肿瘤作用及其在不同肿瘤模型中的作用方式。