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摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
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