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脂质过氧化依赖性铁死亡已成为一种新兴的肿瘤治疗策略。然而，目前的策略不仅选择性地诱导恶性细胞中的铁死亡，而且还同时触发免疫细胞中的铁死亡，这可能会损害抗肿瘤免疫力。在这里，我们使用 In-Cell Western 检测结合无偏药物筛选，确定化合物 N6F11 是一种铁死亡诱导剂，可触发谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4)（一种关键的铁死亡抑制剂）的降解，特别是在癌细胞中。N6F11 不会导致免疫细胞（包括树突状细胞、T 细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞）中的 GPX4 降解。从机制上讲，N6F11 与癌细胞中 E3 泛素连接酶三联基序 25 (TRIM25) 的 RING 结构域结合，从而触发 TRIM25 介导的 K48 连接 GPX4 泛素化，导致其蛋白酶体降解。从功能上讲，N6F11 治疗导致铁死亡癌细胞死亡，从而启动由 CD8 + T 细胞介导的 HMGB1 依赖性抗肿瘤免疫。N6F11 还增强了晚期癌症模型中针对 CD274/PD-L1 的免疫检查点阻断，包括由 KRAS 和 TP53 突变驱动的胰腺癌基因工程小鼠模型。这些发现可能建立一种安全有效的策略来增强铁死亡驱动的抗肿瘤免疫。
肿瘤特异性 GPX4 降解增强铁死亡......
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