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磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂...
Idelalisib • 复发性滤泡性淋巴瘤 (FL) 和复发性小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，适用于已接受过两种全身疗法 (AA) 的患者 • 复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 与利妥昔单抗联合使用，适用于因其他合并症而认为利妥昔单抗单药治疗合适的患者 2017
STX-478，一种突变选择性变构 PI3Kα 抑制剂...
磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 轴在癌症发展中起着关键作用 (1, 2)，约 14% 的癌症 (3, 4) 中发生 PI3K α 致癌基因变异。这些突变遍布整个 PIK3CA 基因，但在螺旋 (E542K、E545K) 和激酶 (H1047R/L) 结构域的热点氨基酸位点高度富集 (3, 5)，尽管 PI3K α 热点突变的频率因癌症而异 (6)。PI3K α 突变在乳腺癌中最为常见，发生在约 36% 的患者中，其中约 28% 为螺旋结构域突变，40% 为激酶结构域突变 (7)。突变型 PI3K α 也是其他难治性癌症的常见致癌驱动因素，包括胃癌 (15%)、结肠癌 (25%)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC；13%) 和子宫癌 (45%；参考文献 3、8、9)。 PI3K α 异构体选择性抑制的临床益处已在 PI3K α 突变型癌症中得到证实。 Alpelisib 是一种正构抑制剂，对野生型 (WT) 和突变型 PI3K α 均具有同等抑制作用。
靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路
mTOR - 患有晚期激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经后妇女（与依西美坦联合使用）。 - 患有胰腺源性进行性神经内分泌肿瘤的成年人（不可切除、局部晚期或转移性疾病）。 - 患有晚期肾细胞癌的成年人。 - 患有肾血管平滑肌脂肪瘤和结节性硬化症的成年人（无需立即手术）。 - 治疗结节性硬化症患者的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（无法治愈性切除）。
PI3K/mTOR 是一种可治疗的基因...
弥漫性中线胶质瘤 (DMG)，包括脑干中诊断出的肿瘤（弥漫性内在性脑桥胶质瘤；DIPG），都是缺乏有效治疗的致命性脑肿瘤。CRISPR/Cas9 功能丧失基因缺失筛选分析确定 PIK3CA 和 MTOR 是患者衍生的 DIPG 模型中可靶向的分子依赖性，凸显了血脑屏障渗透性 PI3K/Akt/mTOR 抑制剂 paxalisib 的治疗潜力。在人类等效最大耐受剂量下，用 paxalisib 治疗的小鼠经历了全身葡萄糖反馈和胰岛素水平升高，与使用 PI3K 抑制剂的患者相当。为了利用遗传依赖性并克服耐药性，同时保持依从性和治疗效果，我们将 paxalisib 与抗高血糖药物二甲双胍联合使用。二甲双胍恢复了葡萄糖稳态并降低了体内胰岛素受体的磷酸化，这是 PI3K 抑制剂耐药的常见机制，从而延长了原位模型的生存期。用 paxalisib 治疗的 DIPG 模型增加了钙激活的 PKC 信号传导。脑渗透性 PKC 抑制剂 enzastaurin 与 paxalisib 联合使用，协同延长了多种原位患者来源和免疫功能正常的同基因移植模型的生存期；与二甲双胍和标准护理放射治疗联合使用可增强益处。使用空间转录组学和 ATAC-Seq 评估治疗适应性，确定髓鞘形成和肿瘤免疫微环境串扰的变化。总的来说，这项研究确定了我们认为具有临床意义的 DIPG 治疗组合策略。
APDS - 激活 PI3K δ 综合征
白细胞（B 细胞和 T 细胞）通常会识别并攻击病毒和细菌以防止感染。并非所有 APDS 患者都会受到同等程度的影响；有些人可能只会出现一些症状，而其他人则受到的影响更大。APDS 通常始于儿童时期，首先表现为频繁感染，尤其是肺部、鼻子（鼻窦）和耳朵。随着时间的推移，反复的肺部感染会导致一种称为支气管扩张的疾病，肺部气道受损且比正常情况更宽，从而导致粘液积聚，从而引起呼吸问题并使肺部更容易受到感染。支气管扩张最常见的症状之一是持续咳嗽，通常会咳出痰液。APDS 患者也可能感染病毒，例如爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV) 感染。
自噬，胰岛素和pi3k/akt/mtor
埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O. Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt埃及大学本ha大学，本ha大学，埃及b临床实验室科学系，临床实验室科学系，医学科学学院，哈弗阿拉伯哈弗尔大学，沙特阿拉伯c临床实验室科学系，临床实验室科学系应用学院，应用程序，医学系免疫学，应用科学拼贴，Alkharj E生物学系，科学学院，Hafr Al Batin，P。O.Box 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。 农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egyptBox 1803，Hafar Al Batin 31991，沙特阿拉伯。农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。 副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt农业微生物学系，苏哈格大学农业学院，埃及苏哈格，埃及遗传学和遗传工程系，农业学院，本ha大学，埃及大学，埃及大学医学学和细胞生物学系，埃及医学系，埃及大学，医学院病理学，本ha大学兽医学院，莫什托霍，托伊比，Qalyubia，Qalyubia，13736，埃及J基础医学科学系，阿尔玛雷法大学，利雅得，沙特阿拉伯，k k k k k k k k k k k bio and e gypt lique ancypt lio ancy ancypt lior ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy ancypt lio ancy and egypt libace。副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egypt副校长办公室，阿伯丁大学，国王学院，阿伯丁，AB24 3FX，英国M药理学和毒理学系，药学学院，Al-Azhar大学药学学院，Assiut大学，Assiut分支，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，Assiut，egypt n egypt n n egyptBox 1803，Hafr Al Batin 31991，沙特阿拉伯O干细胞单位，医学院，Benha University，Benha University，埃及P Benha国立大学，医学院。 埃及曼苏拉大学曼苏拉大学曼苏拉大学Q Q Keele University，英国Q解剖学系Box 1803，Hafr Al Batin 31991，沙特阿拉伯O干细胞单位，医学院，Benha University，Benha University，埃及P Benha国立大学，医学院。埃及曼苏拉大学曼苏拉大学曼苏拉大学Q Q Keele University，英国Q解剖学系
突变选择性 PI3Kα 抑制剂
▪ LY4045004 在乳腺癌异种移植模型中表现出强大的剂量反应性肿瘤生长抑制作用。数据为平均值±SEM。*与载体对照相比，P≤0.05。▪ LY4045004 与氟维司群联合使用时具有协同作用 ▪ 有效剂量的小鼠血浆暴露时间过程提供 PI3Kα H1047R 和 E545K 突变靶标覆盖，同时保留 PI3Kα WT。数据为平均值。N=2。▪ 所有剂量均耐受性良好，体重无明显变化
针对骨髓增生性肿瘤中的 PI3K 通路
摘要简介：在部分患者中，Janus 激酶 (JAK) 抑制剂（如芦可替尼）的疗效随时间推移而降低以及初始反应不佳是与骨髓增生性肿瘤 (MPN)（主要是骨髓纤维化）相关的关键临床挑战。涵盖的领域：讨论了磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K) 在 MPN 疾病进展和治疗耐药性中的作用，以及作为对 JAK 抑制失去反应的患者的潜在治疗靶点。了解 MPN 发病机制中涉及的复杂信号网络已确定了潜在的新治疗靶点和治疗策略，例如抑制除 JAK/信号转导和转录激活因子 (STAT) 通路之外的其他信号通路。PI3K 在 JAK 信号下游在挽救肿瘤细胞增殖方面起着至关重要的作用，其中 PI3Kδ 在血液系统恶性肿瘤中尤为重要。同时靶向 PI3K 和 JAK/STAT 通路可能提供一种创新的治疗策略，以最大限度地提高疗效。专家意见：基于我们对潜在机制和 PI3K 通路信号在 JAK 抑制剂治疗反应丧失或耐药性中的作用的理解以及临床研究的初步结果，parsaclisib（PI3Kδ 抑制剂）和芦可替尼的组合具有巨大的临床潜力。如果在更大规模的临床试验中得到证实，parsaclisib 可能会为 MPN 患者提供更多的治疗选择并改善临床结果。
在 NSCLC 中同时靶向 PIM 激酶和 PI3K/mTOR
1 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院三一转化医学研究所临床医学系；gillianmoore@rcsi.ie（GM）；lightnec@tcd.ie（CL）；elbais@tcd.ie（SE）；scuffe@stjames.ie（SC）2 爱尔兰都柏林皇家外科医学院药学与生物分子科学学院 3 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院组织病理学系；bradyl4@tcd.ie（LB）；snicholson@stjames.ie（SN）；stephen.finn@tcd.ie（SPF）4 爱尔兰都柏林圣詹姆斯医院心胸外科系；rryan@stjames.ie（RR）； kaosulli@me.com (KEO) 5 昆士兰科技大学亚历山德拉公主医院、转化研究所和生物医学科学学院、健康与生物医学创新研究所，布里斯班，昆士兰州 4102，澳大利亚；Kenneth_OByrne@health.qld.gov.au 6 西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 实验治疗计划，C/Melchor Fern á ndez Almagro 3，28029 马德里，西班牙；cblanco@cnio.es 7 Inflection Biosciences Ltd.，Blackrock Co.，都柏林，爱尔兰；moneill@inflectionbio.com 8 伦敦大学学院外科和介入科学系，伦敦 WC1E 6BT，英国；s.heavey@ucl.ac.uk * 通信地址：gatelyk@tcd.ie