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病毒-宿主相互作用网络作为 IAV 和 SARS-CoV-2 抗病毒药物的新靶点
摘要 当前，SARS-CoV-2尤其是Omicron毒株肆虐全球，甚至与IAV共同感染人类，严重威胁人类公共卫生。目前尚未发现针对SARS-CoV-2的特效抗病毒药物。这需要更深入地了解SARS-CoV-2与宿主相互作用的分子机制，探索抗病毒药物靶点，为研发抗SARS-CoV-2药物提供理论基础。本文讨论了IAV，它已被广泛研究，有望为SARS-CoV-2研究提供除冠状病毒科成员之外最重要的参考价值。我们希望为病毒-宿主相互作用的研究建立理论体系。先前的研究表明，宿主PRR识别IAV或SARS-CoV-2的RNA，然后激活先天免疫信号通路，诱导宿主限制因子（如ISG）的表达，最终抑制病毒复制。同时，病毒也在转录、翻译、翻译后修饰和表观遗传水平上进化出各种对抗宿主先天免疫的调控机制。此外，病毒可以劫持支持宿主的因子进行复制。值得注意的是，宿主抗病毒先天免疫与病毒对抗宿主先天免疫之间的竞争形成了病毒-宿主相互作用网络。此外，病毒复制周期受蛋白质、ncRNA、糖、脂质、激素和无机盐共同调控。鉴于此，我们更新了基于病毒-宿主相互作用网络的抗病毒药物靶点映射，并从病毒免疫学和系统生物学的角度提出了将病毒-宿主相互作用网络作为 IAV 和 SARS-CoV-2 抗病毒药物新靶点的创新思路。
Sirtuin 2脱乙酰基酶活性的变构抑制剂表现出广谱抗病毒活性
不应发展抵抗。此外，由于不同病毒使用重叠的细胞途径和因素来支持其复制（4）和抗病毒防御系统通常以这些常见途径为目标，因此HTA可以表现出广泛的光谱活性（5）。因此，HTA具有治疗病毒疾病的类别，而病毒剂跨越了多个病毒家族。重要的是，广谱HTA具有在大流行病开始时提供快速治疗溶液的潜力，从而减少了新型病毒鉴定和药理干预之间的时间（6，7）。超出了这种定期需求，HTA可以治疗患有不同家族病毒感染风险的患者，例如在免疫抑制治疗期间患有疱疹病毒，帕托病毒，多瘤病毒，肝瘤病毒，肝癌，肝癌和可可菌感染风险升高的患者（8、9）。
评论：“ MicroRNA模拟或抑制剂作为针对COVID-19的抗病毒治疗方法”
我们非常感兴趣地阅读了Hum等[1]的文章，该文章回顾了MicroRNA（miRNA）thera-peutics的进步（包括miRNA模拟物和抑制剂），用于研究和临床实践，用于治疗病毒感染，尤其是COVID-19。该文章提出了Curing Covid-19的视角。然而，基于对miRNA和Covid-19的可用研究（包括文章，公司报告和临床试验），我们不能对miRNA分子的可药用性和可目标性感到乐观。重要的事实是，自1993年发现伴侣并揭示其功能时[2]，美国FDA从未批准或打算批准任何基于miRNA的治疗剂（或药物）来治疗任何疾病。miRNA是内源性和调节性RNA分子。关于miRNA的研究最近非常受欢迎，已经导致了数十万个出版物，但该研究并未针对治疗疾病。迄今为止，miRNA似乎已经非常无效。与小型干扰RNA（siRNA）相比，分子与miRNA几年后发现的miRNA相似，miRNA似乎对科学界的期望较少。早在2006年，发现RNA间断的科学家（包括通过siRNA技术干扰）被授予诺贝尔生理学或医学奖。截至2021年，美国FDA已批准了三种基于siRNA的药物（Patisiran [3]，Givosiran [4]和Lumasiran [5]），并且在第3阶段临床试验中，其他许多药物也在。但是，对于miRNA来说，情况并不乐观。首先，
小鼠PASC中的持续神经缺陷显示抗病毒药物限制
。cc-by-nc 4.0国际许可证未获得同行评审的认证）是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年6月3日。; https：//doi.org/10.1101/2024.06.06.02.596989 doi：biorxiv Preprint
鸡肉mir-126-5p通过靶向traf3
抽象的先天免疫在防止病原微生物的侵袭中起着至关重要的作用。然而，先天免疫是一把双刃剑，其过度激活对免疫稳态有害，甚至导致受感染宿主的“细胞因子风暴”。宿主开发了一系列负调节机制，以衡量免疫反应。在这里，我们报告了由miRNA介导的鸡肉先天免疫的负调节机制。在GEO数据库中，我们发现MiR-126-5p在感染RNA病毒感染的鸡中明显上调。然后，通过细胞模型和体内检测进一步显示了RNA病毒对miR-126-5p的上调。miR-126-5p的过表达显着抑制了由RNA病毒诱导的干扰素和炎性细胞因子相关基因的表达。miR-126-5p表达敲低后，取得了相反的结果。生物信息学分析确定TRAF3是miR-126-5p的候选靶基因。在实验上，miR-126-5p可以靶向TRAF3，如miR-126-5p对TRAF3内源性表达的影响以及TRAF3 3'UTR驱动的荧光素酶报道器测定法。此外，我们证明了miR-126-5p通过通过共表达测定法阻断MAVS-TRAF3-TBK1轴来负调节的先天免疫性。总体而言，我们的结果表明，miR-126-5p参与了鸡肉先天免疫的负调节，这可能有助于维持免疫平衡。关键字：鸡肉，mir-126-5p，traf3，RNA病毒，先天免疫
天然产物作为潜在抗病毒药物：海洋生物毒素的具体案例
从历史上看，对自然界中海量新生物活性化合物和天然代谢物的研究为药物研发带来了巨大的益处 [1]。人们从天然植物中分离出许多有趣的化学骨架，如黄酮类化合物、查尔酮、丹参酮、肉桂酰胺、二芳基庚烷类化合物、褐藻单宁（并非详尽列出），它们代表了多种生物活性药物的活性成分。应当强调的是，海洋来源的化合物数量多于陆地来源的化合物，包括抗病毒化合物 [2–5]。天然产物中发现的这些分子骨架的巨大多样性刺激了人们寻找对抗“严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2”（SARS-CoV 2）的天然分子。一些天然植物化合物 [6] 更具体地针对 SARS-CoV 2 细胞受体，如血管紧张素转换酶 (ACE2) [7]，而另一些化合物则针对特定的蛋白酶，如木瓜蛋白酶样蛋白酶或 SARS-CoV 2 糜蛋白酶样蛋白酶 [3CL(pro)] [8, 9]。新配体与这些特定 SARS-CoV 2 受体分子结构的相互作用使得能够鉴定出针对受感染细胞的新药物，这些药物在体外显示出有效的抗病毒活性 [10, 11]。
tick-tattoo：针对B. burgdorferi或ixodes capularis tick蛋白
由于SARS-COV-2引起的呼吸衰竭导致了广泛的死亡率，迫切需要有效治疗，并长期需要抗病毒药对未来的新兴冠状病毒。呼吸道病毒的药物疗法在很大程度上没有成功，该病毒早期治疗可缩短症状持续时间并防止感染密切接触。在COVID-19大流行的迅速发展的情况下，美国大多数实验治疗的临床试验都集中在疾病过程的后期阶段。在全球范围内，对ACTT-1，恢复和团结性最有影响力的药物，最有影响力的药物，Remdesivir和Dexamethasone的临床研究已经研究了住院的患者。在美国，不到一半的临床试验调查了口服药物，大多数是在病毒负荷已经减少的疾病阶段的医院中。呼吸道病毒治疗的成功有限和COVID-19的病毒动力学表明，对大流行冠状病毒产生最大影响的抗病毒疗法将口服，耐受性良好，靶向高度保守的病毒蛋白或宿主蛋白质或宿主 - 癌蛋白质相互作用，并且可以在全球范围内有效地使用，包括资源的设置，包括资源。我们检查了Covid-19的呼吸道病毒感染和当前的临床试验的治疗，以提供有效的抗病毒药疗法和预防未来新兴冠状病毒的框架，并引起人们对持续临床前药物发现的需求。
针对 SARS-CoV-2 主蛋白酶的抗病毒候选药物的结构设计
2019 年 12 月下旬，中国武汉市报告了由新型冠状病毒 (CoV) 引起的聚集性肺炎病例（1-3）。基因组测序表明，这种致病冠状病毒与蝙蝠冠状病毒的序列同源性为 96.2%，与 SARS-CoV 的序列同源性为 79.5%（4-6）。国际病毒分类委员会将这种新型冠状病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)，世界卫生组织 (WHO) 于 2020 年 2 月 11 日将这种肺炎命名为 COVID-19（7）。疫情迅速蔓延至 212 多个国家，世卫组织宣布其为全球卫生紧急事件（8）。目前尚无临床有效的疫苗或特异性抗病毒药物可用于预防和治疗 COVID-19 感染。 α-干扰素与抗 HIV 药物洛匹那韦/利托那韦（Kaletra®）的组合已被使用，但疗效仍然非常有限，并且可能存在毒性副作用（9）。吉利德科学公司开发的广谱抗病毒药物瑞德西韦也正在被探索用于
在小鼠模型中具有抗病毒功效的SARS-COV-2类木瓜样蛋白酶抑制剂的设计
摘要：SARS-COV-2变体和耐药突变体的出现要求其他口服抗病毒药。SARS-COV-2类木瓜样蛋白酶（PL Pro）是一个有前途但具有挑战性的药物靶标。在这项研究中，我们设计和合成了85个与新发现的Val70 UB位点和已知的BL2凹槽口袋结合的非共价PL Pro抑制剂。有效化合物抑制PL Pro，其抑制常数K I值在13.2至88.2 nm。具有八个导线的PL Pro的共结构结构揭示了它们的相互作用模式。体内铅12682抑制了SARS-COV-2及其变体，包括Nirmatrelvir抗性菌株，EC 50从0.44到2.02 µm。在SARS-COV-2感染小鼠模型中，用JUN12682进行口服治疗可显着提高生存率，并降低肺病毒载量和病变，这表明PL Pro抑制剂是有希望的口服SARS-COV-2抗病毒候选者。
UBR5 通过解除 RIG-I 类受体的转录制动器来促进抗病毒免疫
视黄酸诱导基因 I (RIG-I) 样受体 (RLR) 是启动抗病毒免疫反应所必需的主要病毒 RNA 传感器。RLR 受到严格的转录和翻译后调控，其中泛素化是最重要的调控之一。然而，泛素化在 RLR 转录中的作用尚不清楚。在这里，我们筛选了 375 种明确的泛素连接酶敲除细胞系，并确定泛素蛋白连接酶 E3 组分 N-识别素 5 (UBR5) 是 RLR 转录的正调节因子。UBR5 缺陷会降低对 RNA 病毒的抗病毒免疫反应，同时增加原代细胞和小鼠中的病毒复制。与野生型同窝仔相比，Ubr5 敲除小鼠更容易受到致命的 RNA 病毒感染。从机制上看，UBR5 介导三部分基序蛋白 28 (TRIM28) 的赖氨酸 63 连接泛素化，TRIM28 是 RLR 的表观遗传抑制因子。这种修饰可防止 TRIM28 的分子内 SUMO 化，从而解除 TRIM28 对 RLR 转录的抑制。总之，UBR5 通过泛素化和去 SUMO 化 TRIM28 实现 RLR 表达的快速上调，从而增强抗病毒免疫反应。