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FXR依赖性Rubicon诱导会损害人类胆汁淤积模型的自噬
1胃肠病学和肝病学系，奥地利格拉兹格拉兹医科大学； 2翻译核受体研究的研究部门，奥地利格拉兹医科大学格拉兹； 3奥地利的Graz Graz的Omics Center Graz； 4 BK21 Cell and Matrix研究所生物化学和细胞生物学系Plus KNU生物医学融合计划，韩国Daegu的Kyungpook国立大学生物医学科学系； 5奥地利格拉兹医科大学的病理研究所； 6奥地利格拉兹技术大学计算生物技术学院； 7 GOTTFRIED SCHATZ研究中心，医学院医学院格拉斯和细胞生物学，组织学和胚胎学系，奥地利格拉兹医科大学细胞信号，代谢和衰老研究中心； 8分子和人类遗传学，美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院； 9丹德里医院临床科学系Karolinska Institutet，瑞典斯德哥尔摩的Ersta医院外科部； 10医学系胃肠病学和肝病学系，奥地利维也纳医科大学； 11哥德堡大学分子与临床医学系和瑞典哥德堡的萨尔格伦斯卡大学医院； 12
自噬的成人发作导致突触稳态和认知障碍的丧失，
摘要越来越多的研究将大噬菌/自噬的功能障碍与阿尔茨海默氏病（AD）等疾病的发病机理联系起来。鉴于自噬对体内平衡的全球重要性，其功能障碍如何导致特定的神经系统变化令人困惑。为了进一步研究这一点，我们使用ATG7 IKO比较了成年小鼠自噬的全局失活，并与AD相关的致病性变化在突触蛋白的自噬处理中的影响。孤立的前脑突触体，而不是来自ATG7 IKO小鼠的总匀浆，表现出突触蛋白的积累，这表明突触可能是蛋白质稳态破坏的脆弱部位。此外，自噬的停用导致随着时间的推移会导致认知表现受损，而大型运动技能仍然完好无损。尽管自噬停用了6.5周，但在没有细胞死亡或突触丧失的情况下，认知的变化是。在AD的症状应用PSEN1 PSEN1双转基因小鼠模型中，我们发现自噬体成熟的障碍与从这些小鼠分离的自噬体中离散的突触蛋白的存在减少，从而导致这些蛋白质中的一种在洗涤剂无效的蛋白质蛋白质中积累。该蛋白质，SLC17A7/VGLUT，也积聚在ATG7 IKO小鼠突触体中。综上所述，我们得出结论，突触自噬在主要促进蛋白稳态中起作用，并且在降低自噬会中断正常的认知功能的同时，运动的保存表明并非所有电路都受到类似的影响。我们的数据表明，AD中自噬活性的破坏可能与这种成人发作神经退行性疾病的认知障碍有关。缩写：2Drawm：2天径向臂水迷宫；广告：阿尔茨海默氏病； Aβ：淀粉样蛋白β; AIF1/IBA1：同种异体移植炎症因子1；应用：淀粉样蛋白β前体蛋白； ATG7：自噬相关7； AV：自噬液泡； CCV：货物捕获价值； CTRL：控制； DLG4/PSD-95：光盘大型Maguk支架蛋白4； GFAP：神经胶质原纤维酸性蛋白； grin2b/nmdar2b：谷氨酸离子型热带受体NMDA型亚基2B;有限公司：长期抑郁症； MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻型链3; m/o：几个月大； PNS：核后上清液； PSEN1/PS1：Presenilin 1; SHB：蔗糖均质化缓冲液； SLC32A1/VGAT：Solute Carrier家族32成员1; SLC17A7/VGLUT1：Solute Carrier家族17成员7； SNAP25：突触体相关蛋白25； SQSTM1/p62：隔离1； Syn1：Synapsin I; SYP：突触素； SYT1：Synaptotagmin 1;塔姆：他莫昔芬； VAMP2：囊泡相关的膜蛋白2； VCL：Vinculin； WKS：几周。
鲁拉西酮通过诱导自噬和减少 Survivin 来增强癌细胞对奥希替尼的敏感性
摘要。背景/目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是癌症治疗的关键药物，因为它们的副作用小，抗癌效果好。然而，目前临床上还没有用于克服EGFR-TKI耐药性的药物。因此，为了克服耐药性，我们将重点放在了一种新型抗精神病药物鲁拉西酮上，因为从药物重新定位的角度来看，它的副作用较小。材料和方法：我们探讨了鲁拉西酮单独使用或与EGFR-TKI联合使用对奥希替尼耐药癌细胞生长、抗凋亡标志物表达（如Survivin）和LC-3B表达自噬水平的影响。结果：在正常细胞无毒浓度范围内，鲁拉西酮和奥希替尼联合治疗在体外和体内对奥希替尼耐药癌细胞表现出生长抑制作用。此外，鲁拉西酮降低了 survivin 的表达并轻微诱导了自噬。结论：在药物再利用中，鲁拉西酮可能增加奥希替尼耐药癌细胞对奥希替尼的敏感性。
自噬在儿童脑肿瘤中的作用的最新进展
摘要：自噬是真核细胞中发生的一种降解过程，以维持体内平衡和细胞存活。在营养缺乏、缺氧或给药等应激条件下，自噬被诱导以抵消可能导致细胞死亡的途径。在癌症中，自噬起着矛盾的作用，既充当肿瘤抑制因子（通过清除细胞中受损的细胞器并抑制炎症，或者通过促进基因组稳定性和肿瘤适应性反应），又充当促生存机制以保护细胞免受化疗等应激的影响。神经源性儿科实体瘤代表了各种儿童癌症，具有独特的解剖位置、细胞来源和临床表现。这些肿瘤是儿童发病和死亡的主要原因，新的分子诊断和治疗方法对于延长生存期和降低发病率是必不可少的。本文回顾了我们对自噬调节如何在儿童脑肿瘤实验模型中表现出抗肿瘤特性的理解进展，这些脑肿瘤包括髓母细胞瘤 (MB)、室管膜瘤 (EPN)、儿童低级别和高级别胶质瘤 (LGG、HGG)、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤 (ATRT) 和视网膜母细胞瘤 (RB)。我们还从临床角度讨论了针对自噬如何与这些特定的儿童肿瘤相关。
自噬是由分枝杆菌引起的皮肤感染药物发育的靶标
致病性分枝杆菌可能会颠覆先天的免疫机制，并可以调节引起皮肤疾病的细胞的激活。皮肤分枝杆菌感染可能会出现不同的临床表现，并且与污名，畸形和残疾有关。对与人类皮肤分枝杆菌感染相关的免疫发病机制的理解对于确定新的治疗策略的靶标至关重要。麻风病患者的发生反应发作和复发，耐药性分枝杆菌菌株的出现以及缺乏治疗分枝杆菌皮肤感染的有效药物增加了基于对分枝杆菌的再利用药物的疗法的兴趣。评估的许多这些疗法的作用机理与自噬的激活有关。自噬是一种进化保守的溶酶体降解途径，与分枝杆菌杆菌负荷的控制有关。在这里，我们回顾自噬在皮肤分枝杆菌感染的发病机理中的作用，并讨论自噬作为药物发育的靶标，并重新利用皮肤分枝杆菌感染。
自噬相关心血管功能障碍的分子机制果蝇
作为一种高度保守的细胞过程，自噬一直是广泛研究的重点，因为它在维持细胞稳态及其在心血管发病机理中的影响方面的关键作用。在多种动物模型中已经认识到肌肉功能的下降以及神经元系统以及对压力的敏感性的提高。心血管结构和细胞功能障碍的自噬缺陷与哺乳动物和果蝇中心脏的生理和病理状况有关。在这篇综述中，我们系统地分析了水果层心脏中与自噬相关的途径，并旨在为为患者开发潜在治疗以及有效的农业应用策略提供全面的理解。该分析阐明了果蝇在生理和病理条件下心血管功能中自噬的分子机制，从而对心血管疾病的发展提供了显着的见解。关键自噬相关蛋白的丧失，包括跨膜蛋白ATG9及其伴侣ATG2或ATG18，以及DMSETRIN，导致心脏肥大和果蝇的结构异常，类似于年龄依赖于年龄的心脏功能功能。自噬相关（ATG）基因家族，细胞或核骨骼层粘连蛋白以及雷帕霉素（MTOR）信号途径的机械或哺乳动物靶标在果蝇中的心脏功能中具有严重影响的果蝇功能，具有自噬激活，表现为抑制心脏层板层层板层层。本评论评估了心脏自噬的功能意义，MTORC1/C2复合物以及ATG2-AMPK/SIRT1/PGC-1α途径的轴，在哺乳动物和果实中的心脏中至关重要，导致心脏发展，成长，成熟，以及心脏体内稳态的维持。几种干预措施的有益作用增强了心脏功能，包括运动和冷应激，可以影响哺乳动物和果蝇中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号传导的自噬依赖性TOR活性。练习表现出可确定的自噬并在过度时会抑制自噬，从而突出了自噬在心脏健康中的双重作用。
抑制ULK1/2介导的自噬增强抗原加工和表现 ARC-9：一项评估基于伊特鲁马德的治疗组合的随机研究
图2。与STK11 WT肿瘤相比， STK11MUT/DEL NSCLC具有ULK介导的自噬水平升高。 （a）用biorender.com创建的大噬细胞的示意图。 与STK11野生型（WT）肿瘤相比，具有已知致病性STK11突变的NSCLC肿瘤具有更高水平的ULK1复合基因[1]。 ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。 （C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。 图4。 ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。 （a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。 （b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。 （c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。 （d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。 需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。STK11MUT/DEL NSCLC具有ULK介导的自噬水平升高。（a）用biorender.com创建的大噬细胞的示意图。与STK11野生型（WT）肿瘤相比，具有已知致病性STK11突变的NSCLC肿瘤具有更高水平的ULK1复合基因[1]。ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。 （C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。 图4。 ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。 （a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。 （b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。 （c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。 （d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。 需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。ULK1复合分数使用SSGSEA方法计算[7]。（C）STK11 WT，STK11敲除（KO）和STK11突变体（MUT）NSCLC细胞系中的LKB1和P62蛋白水平。图4。ULK1和ULK2的双重敲除可降低自噬并增加STK11MUT NSCLC A549细胞中的APM。（a）ULK DKO将PATG14降低至无法检测的水平，表明对ULK介导的自噬完全抑制。（b）ULK1单个KO和ULK DKO增加了p62，但随着DKO的增加，dKO的增加表明自噬抑制更强。（c）ULK DKO在蛋白质水平上增加了PSMB8成熟/前体比率。（d）ULK DKO增加了细胞表面HLA-A，b，c。需要ULK1/2的双重敲除以完全抑制ULK介导的自噬并增加抗原加工和表现机制。
持续诱导自噬可提高蝾螈细胞在长期饥饿状态下的存活率
蝾螈表现出极强的抗饥饿能力，这让它们能够在自然栖息地中忍受长时间的无食物状态。虽然自噬（一种涉及进化上保守的蛋白质的过程）有助于在食物匮乏的情况下生存，但它如何导致蝾螈细胞极端的抗饥饿能力仍未被探索。我们的研究使用了蝾螈物种 Pleurodeles waltl，结果表明蝾螈初级成纤维细胞在长期细胞饥饿期间保持恒定的自噬激活。与正常哺乳动物成纤维细胞不同（在急性饥饿期间自噬体形成会增加，但在长时间后会回到基线水平），蝾螈细胞在自噬开始 4 天后仍保持较高的自噬体数量，超过在营养丰富条件下观察到的水平。与营养丰富和饥饿状态下的哺乳动物细胞相比，独特的 P. waltl mTOR 直系同源物均表现出降低的溶酶体定位。然而，蝾螈细胞在饥饿条件下表现出 mTOR 底物的去磷酸化，类似于哺乳动物细胞。这些观察结果表明，蝾螈可能已经进化出一种独特的系统来平衡看似相互冲突的因素：高再生能力和饥饿期间自噬介导的生存。
喹茜素诱导宫颈癌和前列腺癌细胞自噬、凋亡和有丝分裂灾难
癌症是社会面临的严重健康问题，其中宫颈癌和前列腺癌的死亡率很高。原因之一是常规化疗和放疗伴随的耐药现象和副作用。这需要不断开发替代治疗方法并寻找具有抗癌潜力的新化合物。一个例子是喹茜林，它已测试其抗癌潜力。MTT 测试显示喹茜林对 Hela 和 DU145 细胞系具有细胞毒活性。形态分析显示细胞凋亡的典型核变化，这通过膜联蛋白 V/PE 测试、caspases 3/7 的激活和 Bcl-2 蛋白表达的抑制得到证实。证实了线粒体膜通透性增加和 ROS 生成。还观察到细胞迁移受到抑制、G0/G1 期受阻、DNA 受损细胞数量增加以及有丝分裂灾难标志物增加，即微核和多核化，包括存在异常有丝分裂图。同时，观察到自噬增加，用氯喹预孵育细胞会抑制这一过程，这导致喹茜素对测试细胞的细胞毒性增加。喹茜素具有基于细胞凋亡和其他类型细胞死亡的多向作用。
通过自噬来调节阿尔茨海默氏病果蝇模型中的自噬
睡眠和昼夜节律功能障碍是阿尔茨海默氏病（AD）的常见临床特征。越来越多的证据表明，除了症状外，睡眠障碍还可以推动神经退行性的进展。蛋白质聚集是AD的病理标志；然而，睡眠如何影响蛋白质的分子途径仍然难以捉摸。在这里，我们证明了睡眠调制影响蛋白质的蛋白质和神经退行性的果蝇模型中的神经退行性的进展。我们表明睡眠剥夺增强了TAU聚集毒性，导致突触变性加剧。相比之下，通过调节的自噬液和泛素化的tau的清除率增强了神经元的毒性tau降低，导致神经元的毒性tau缩减减少，这表明质量的蛋白质处理和清除率导致了证明的突触完整性和功能。这些发现突出了睡眠与蛋白质稳态调节之间的复杂关系与增强睡眠治疗剂的神经保护潜力，以减慢或延迟神经变性的发展。