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评估终点方法预测蛋白激酶抑制剂的结合亲和力趋势的能力
蛋白激酶（PK）酶是巨大的超家族的一部分，在各种细胞活化事件中起着重要作用。1 PK酶会催化磷酸基团在酶（苏氨酸，丝氨酸，酪氨酸和组氨酸）中存在于酶的催化位点（也称为ATP结合位点）中，这代表了调节酶活性的关键过程。PK酶的三维结构是由两个域（也称为Lobes）形成的，它们通过固定铰链区域相互关联。这两个结构域之间的界面形成了疏水性CLE构造ATP结合位点（图1）。较小的N端子结构域由B-表格（B 1 - B 5）和一个螺旋（称为C）构成，而第二个C末端域则由多个A螺栓（A D - A I）富集。2 - 4 PK酶共享一些2 - 4 PK酶共享一些
DNA结合与功能之间令人惊讶的连接，用于近似酵母转录因子
图1。基因组在Jaspar数据库35中列出的107个酵母转录因子（TF）的酵母转录因子结合（A）的映射（a），在蛋白质编码基因中，具有已知DNA序列基因的蛋白质编码基因中的TF结合位点的堆叠条形图描述了堆叠的条形图（绿色和黄色）。fiMO 36用于扫描结合位点，以了解阈值p <0.00025的基序（方法）。所有启动子的DNA序列（来自TSS的-400至+200 bps）均用作背景模型。（b）热图代表了178 TF与5467个启动子的二元结合事件，该启动子由无监督的K-均值聚集。黄色条代表结合和深蓝色无结合。（c）框图显示了面板1b的每个群集中在基因调节区域检测到的TF数量：cluster-I（1-40 TFS）；群集II（10-65 TFS）;集群III（32-137 TFS）。Welch t检验的结果以1C-1E显示。对此的显着性和所有后续数字均定义为-ns：> 0.05，*：0.05-0.01，**：0.01- 0.001，***：0.001-0.0001，****：p <= 0.0001。（d）显示了我们的TF结合簇（图1b）在TFIID和CR基因26中的分布。（e）框图显示了每个集群中启动子的NDR宽度。据报道，在5467个分析启动子37中，已有5237个NDR宽度。（f）基于结合事件的TF之间的相关性。群集图显示TF-TF相关性的层次聚类。先前建立的TF相互作用的示例以红色突出显示。相关值范围为-0.15至0.9。黑色突出显示的左上簇包含富含II基因的TF；黑色突出显示的中间簇包含富含簇III基因的TF。评估TF结合位点的DNA序列特异性，我们分析了
SP120的选择性DNA结合（人HNRNP U的大鼠直系同源物）是由精氨酸 - 甘氨酸富含结构域介导的，并由RNA
人类蛋白质异质核糖核蛋白U（HNRNP U）也称为支架附着因子A（SAF-A）及其直系同源大鼠蛋白SP120是丰富的多功能核蛋白，可直接与DNA和RNA结合。富含精氨酸和甘氨酸的HNRNP U的C末端区域对于与RNA的相互作用至关重要，而SAF-A称为SAP结构域的N末端区域已归因于DNA结合。我们报告说，大鼠HNRNP U特异性和合作结合了称为核支架/基质相关区域（S/MAR）的富含的DNA，尽管其详细机制尚不清楚。在本研究分析中，HNRNP U缺失突变体首次揭示了富含arg-gly的C末端结构域（此处定义为“ RG结构域”）对于S/MAR-MAR-MAR-MAR-SELECHECTive DNA结合活性至关重要。rg域单独与S/MAR直接结合，并与SAP结构域共存具有协同作用。结合被Netropsin抑制，Netropsin是一种次要的凹槽粘合剂，偏爱富含S/MAR的成对，这表明RG结构域与S/MAR DNA的小凹槽相互作用。有趣的是，过量的RNA减弱了HNRNP U.综上所述，HNRNP U可能是RNA调节的S/MAR DNA识别的关键元素，从而有助于染色质区室的动态结构变化。
人类细胞中DNA复制起源和兽人结合位点的综合分析
此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月27日。; https：//doi.org/10.1101/2023.07.25.550556 doi：Biorxiv Preprint
HK97小末端酶的结构：DNA复合物通过圆形蛋白
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GraphCL-DTA：一种具有分子语义的图对比学习，用于药物靶标结合亲和力预测
药物-靶标结合亲和力预测在药物发现的早期阶段起着重要作用，可以推断新药与新靶标之间相互作用的强度。然而，以前的计算模型的性能受到以下缺点的限制。药物表示的学习仅依赖于监督数据，而没有考虑分子图本身所包含的信息。此外，大多数以前的研究倾向于设计复杂的表示学习模块，而忽略了用于衡量表示质量的均匀性。在本研究中，我们提出了GraphCL-DTA，一种用于药物-靶标结合亲和力预测的具有分子语义的图对比学习。在GraphCL-DTA中，我们设计了一个针对分子图的图对比学习框架来学习药物表示，从而保留了分子图的语义。通过该图对比框架，可以在不需要额外监督数据的情况下学习更本质、更有效的药物表示。接下来，我们设计了一个新的损失函数，可直接用于平滑地调整药物和靶标表示的均匀性。通过直接优化表示的均匀性，可以提高药物和靶标的表示质量。在KIBA和Davis两个真实数据集上验证了上述创新元素的有效性。GraphCL-DTA在上述数据集上的优异表现表明了其优于当前最佳模型。
果蝇 Nab2 RNA 结合蛋白抑制 m6A...
摘要 果蝇多聚腺苷酸 RNA 结合蛋白 Nab2 与一种因遗传性智力障碍而丢失的人类蛋白质同源，它通过一组基本上未定义的靶 RNA 控制成年运动、轴突投射、树突树枝化和记忆。在本文中，我们展示了 Nab2 在调节头部转录组中约 150 个外显子/内含子的剪接方面的特殊作用，并重点研究了在雌性神经元中富集的性别决定因子 Sex-lethal ( Sxl ) 中雄性特异性外显子的保留。先前的研究表明，这种剪接事件在雌性中受 Mettl3 复合物对 N6-甲基腺苷 (m 6 A) 的修饰调控。在分子水平上，Nab2 与神经元中的 Sxl 前 mRNA 结合并限制特定位点的 Sxl m 6 A 甲基化。同时，降低 Mettl3、Mettl3 复合物成分或 m 6 A 读取器 Ythdc1 的表达可挽救 Nab2 果蝇的突变表型。总体而言，这些数据表明 Nab2 是 m 6 A 甲基化的抑制剂，并意味着神经组织中 Nab2 和 Mettl3 调节的 RNA 之间存在显著重叠。
神经病学入门资源指南2024.pdf
C9ORF72中内含子GGGGCC的重复膨胀是肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的常见遗传原因。重复序列均以意义和反义方向转录，以产生不同的二肽重复蛋白，其中poly（ga），poly（gr）和pr pr（pr）与神经变性有关。poly（pr）与RNA结合可能有助于毒性，但是尚未对转录组对poly（pr）-RNA结合的分析进行分析。因此，我们在人类细胞中进行了交联和免疫沉淀（夹）分析，以识别py（PR）的RNA结合位点。我们发现poly（PR）与近600个RNA结合，序列Gaaga富含结合位点。体外实验表明，聚（Gaaga）RNA与对照RNA高的（PR）结合pol（PR），并诱导聚（PR）的相分离为冷凝物。这些数据表明poly（PR）优先结合含Poly（Gaaga）的RNA，这可能具有生理后果。
Caf
摘要组蛋白伴侣染色质组装因子1（CAF-1）沉积了两个新生的组蛋白H3/H4二聚体在新复制的DNA上，形成了核小体的中心核心，称为Tortasome。CAF-1如何确保有足够的空间来组装四面体。Caf-1的赖氨酸/谷氨酸/精氨酸（KER）区域的结构和生物物理表征揭示了具有前所未有的DNA结合特性的128-Å单α-螺旋（SAH）基序。不同的KER序列特征和SAH的长度驱动Caf-1对于四长长的DNA的选择性，并促进发芽酵母中的功能。在体内，KER与CAF-1中的DNA结合的有翼螺旋结构域合作，以克服DNA损伤敏感性并保持基因表达的沉默。我们建议KER SAH将CAF-1中的功能域与结构精度联系起来，在染色质组装过程中充当DNA结合间隔元件。
通过 PET 成像研究 ERBB2 特异性结合寡核苷酸药物的体内组织药代动力学
摘要 尽管适体本身或作为适体-药物偶联物在临床前和临床研究中已表现出出色的靶标特异性，但它们的体内组织药代动力学 (PK) 分析仍然存在问题。我们旨在研究基于图像的正电子发射断层扫描 (PET) 在评估寡核苷酸的体内组织 PK、靶标特异性和适用性方面的效用。为此，使用互补寡核苷酸平台通过碱基对杂交合成了具有 erb-b2 受体酪氨酸激酶 2 (ERBB2) 特异性结合的氟-18 标记适体。为了研究体内组织的 PK 和特性，在正常和肿瘤异种移植小鼠中评估了体内 PET 成像在开发基于寡核苷酸的药物中作为评估工具的有效性。 ERBB2-cODN-idT-APs-[ 18 F]F ([ 18 F] 1 )静脉注射后，除最初的脑和肌肉外，在大多数组织中均有显著而快速的摄取；摄取量在心脏最高，其次是肾脏、肝脏、肺、胆囊、脾脏和胃。排泄的主要途径是通过肾脏~77.8%，而总剂量的约8.3%是通过胆道。