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次级听觉皮层中巧合依赖性感觉结合的抑制门控
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2021 年 5 月 27 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.05.26.445794 doi：bioRxiv preprint
通过人工智能预测结合亲和力和自然性实现抗体优化
传统的抗体优化方法涉及筛选可用序列空间的一小部分，通常会导致候选药物具有次优的结合亲和力、可开发性或免疫原性。基于两种不同的抗体，我们证明，在高通量亲和力数据上训练的深度上下文语言模型可以定量预测未见抗体序列变体的结合。这些变体在很大的突变空间中跨越了三个数量级的 KD 范围。我们的模型显示出强大的上位效应，这凸显了对智能筛选方法的需求。此外，我们引入了“天然性”的建模，这是一种对抗体变体与天然免疫球蛋白的相似性进行评分的指标。我们表明，天然性与药物可开发性和免疫原性的指标有关，并且可以使用遗传算法与结合亲和力一起对其进行优化。这种方法有望加速和改善抗体工程，并可能提高开发新型抗体和相关候选药物的成功率。
人类卫星 3 DNA 编码兆碱基规模的转录因子结合平台
真核生物基因组中经常散布着大量串联重复序列，称为卫星 DNA，这些序列是组成性异染色质的基础，常位于着丝粒区域周围。虽然某些卫星 DNA 类型在着丝粒生物学中具有明确的作用，但其他丰富的卫星 DNA 的功能尚不明确。例如，人类卫星 3 (HSat3) 约占人类基因组的 2%，形成高达数十兆碱基的巨大阵列，但这些阵列在着丝粒功能中没有已知的作用，直到最近才几乎完全被排除在基因组组装之外。因此，这些巨大的基因组区域仍然相对研究不足，而 HSat3 的潜在功能作用在很大程度上仍然未知。为了解决这个问题，我们对新的 HSat3 结合因子进行了系统筛选。我们的工作表明，HSat3 阵列含有高密度的转录因子 (TF) 基序，这些基序与与多个高度保守的信号通路相关的因子结合。出乎意料的是，HSat3 中最富集的 TF 属于 Hippo 通路转录效应子家族 TEAD。我们发现 TEAD 以细胞状态特异性的方式将辅激活因子 YAP 募集到 HSat3 区域。利用 RNA 聚合酶-I 报告基因检测、HSat3 的靶向抑制、YAP 的诱导降解和超分辨率显微镜，我们表明 HSat3 阵列可以将 YAP/TEAD 定位在核仁内，YAP 在那里调节 RNA 聚合酶-I 活性。除了揭示 Hippo 通路与核糖体 DNA 调控之间的直接关系外，这项研究还表明卫星 DNA 可以编码多个转录因子结合基序，为这些巨大的基因组元素定义了新的作用。
心力衰竭分类使用深度学习提取...
在直接比较羧酸衍生物与其酸性生物蛋白酶的直接比较：羟基酸（1b -5b）（Lassalas等，2016）。对于羧酸系列，与羟氨基酸类似物2B相比，脯氨酸衍生物1b的活性有所改善，但两者都是中等抑制剂。因此，我们决定降低酸度，并移至更中性的酰胺或酰基氢氮基。
Cas9 与细菌基因启动子脱靶结合导致沉默和毒性
源自 Cas9 RNA 引导核酸酶的遗传工具为研究和改造细菌提供了必不可少的能力。虽然在 Cas9 应用于哺乳动物细胞的早期就已注意到脱靶效应的重要性，但由于细菌基因组较小，因此很容易避免 Cas9 在细菌基因组中的脱靶切割。尽管如此，一些研究报告了 Cas9 表达有毒的实验设置，即使使用催化失活的 Cas9 变体 (dCas9)。具体而言，dCas9 在与共享特定 PAM（原间隔区相邻基序）近端序列基序的引导 RNA 复合时具有毒性。在这里，我们证明这种毒性是由 Cas9 与必需基因启动子的脱靶结合引起的，脱靶基因的沉默发生在 PAM 近端序列中仅 4 个 nt 的同一性处。在大肠杆菌和其他肠细菌的各种菌株中进行的筛选表明，有毒向导 RNA 的性质会随着脱靶位置序列的进化而改变。这些结果凸显了 Cas9 可能与细菌基因组中数百个脱靶位置结合，从而导致不良影响。在设计和解释细菌中的 CRISPR-Cas 实验时必须考虑这一现象。
纯硅沸石中有机结构导向剂的基准结合能计算
分子建模在发现沸石有机结构导向剂 (OSDA) 方面发挥着重要作用。通过量化主客体相互作用的强度，可以选择具有成本效益的分子，以最大限度地结合给定的沸石骨架。在过去的几十年中，人们使用了各种方法和理论水平来计算这些结合能。然而，对于高通量虚拟筛选工作的最佳计算策略，尚无共识。在这项工作中，我们比较了从静态和时间平均模拟中获得的 272 个沸石-OSDA 对的密度泛函理论 (DFT) 和 Dreiding 力场计算的结合亲和力。借助自动化软件，我们表明冻结姿势方法的 Dreiding 结合能与 DFT 能量相关性最好。它们对初始晶格参数和优化算法的选择也不太敏感，并且比时间平均方法的计算成本更低。此外，我们证明了，通过分子动力学模拟更广泛地探索构象空间，尽管成本高出几个数量级，但与冻结姿势方法相比，结合能趋势并没有显著改善。代码和基准数据是开源的，为计算沸石-OSDA 对中的结合能提供了可靠且计算效率高的指导。
激酶抑制剂结合亲和力用验证的图形编码器和语言模型
动机：抑制剂 - 激酶结合亲和力的准确预测对于药物发现和医疗应用至关重要，尤其是在治疗诸如癌症之类的疾病中。现有的预测抑制剂 - 激酶亲和力的方法仍然面临挑战，包括数据表达不足，功能提取有限和性能低。尽管通过人工智能（AI）方法（尤其是深度学习技术）取得了进展，但许多当前的方法未能捕获激酶与抑制剂之间的复杂相互作用。因此，有必要开发更先进的方法来解决抑制剂 - 激酶结合预测中的现有问题。结果：这项研究提出了Kinhibhib，这是抑制剂 - 激酶结合亲和力预测指标的新型框架。kinhibit会整合自我监督的预训练的预训练的分子编码器和蛋白质语言模型（ESM-S），以有效提取特征。kinhibit还采用特征融合方法来优化抑制剂和激酶特征的融合。实验结果证明了这种方法的优越性，在三种MAPK信号途径激酶的抑制剂预测任务中，精度达到了92.6％的精度：RAF蛋白激酶（RAF），有丝分裂原激活的蛋白激活蛋白激酶激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）。此外，该框架在包含200多个激酶的数据集上达到了令人印象深刻的精度。这项研究为药物筛查和生物科学提供了有希望的有效的工具。
XPS 指南：绝缘样品的电荷中和和结合能参考
本指南介绍了在绝缘样品的 XPS 分析过程中控制表面电荷的方法以及提取有用结合能信息的方法。本指南总结了表面电荷的成因、如何识别表面电荷的发生、最小化电荷累积的方法以及在使用电荷控制系统时调整或校正 XPS 光电子结合能的方法。在 XPS 测量过程中，有多种方法可以控制表面电荷累积，并介绍了先进 XPS 仪器上的系统示例。没有单一、简单且万无一失的方法来提取绝缘材料的结合能，但介绍了几种方法的优点和局限性。由于方法各异且每种方法都有局限性，研究人员必须准确描述研究报告和出版物中应用的程序。
心力衰竭中的胰岛素样生长因子结合蛋白7 -iris
尽管在过去几十年中的治疗方面取得了重大进展，但心力衰竭（HF）仍然代表了发病率和死亡率的重要原因，比许多癌症的预后相似甚至更差。1亚钠肽促进了揭示循环信号的梦想，这些信号可以帮助预测未来的HF开发，AID诊断，风险预测，治疗监测和随访，甚至充当临床三 - 临床三 - 替代终点。2其他许多生物标志物显示出预后价值，包括高敏感性心脏肌钙蛋白（HS-CTN），3 3个可溶性抑制肿瘤发生-2（SST2），4和生长分化因子-1 5（GDF-1 5）（GDF-1 5），但尚未进入远处的临床实践。2具有预后意义的拟议的HF生物标志物之一是胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7），这是一种与细胞衰老，组织衰老和肥胖2相关的生物标志物，该生物标志物在心脏失败的心脏中被心脏肌细胞分泌。6
激酶抑制剂结合亲和力用验证的图形编码器和语言模型
动机：抑制剂 - 激酶结合亲和力的准确预测对于药物发现和医疗应用至关重要，尤其是在治疗诸如癌症之类的疾病中。现有的预测抑制剂 - 激酶亲和力的方法仍然面临挑战，包括数据表达不足，功能提取有限和性能低。尽管通过人工智能（AI）方法（尤其是深度学习技术）取得了进展，但许多当前的方法未能捕获激酶与抑制剂之间的复杂相互作用。因此，有必要开发更先进的方法来解决抑制剂 - 激酶结合预测中的现有问题。结果：这项研究提出了Kinhibhib，这是抑制剂 - 激酶结合亲和力预测指标的新型框架。kinhibit会整合自我监督的预训练的预训练的分子编码器和蛋白质语言模型（ESM-S），以有效提取特征。kinhibit还采用特征融合方法来优化抑制剂和激酶特征的融合。实验结果证明了这种方法的优越性，在三种MAPK信号途径激酶的抑制剂预测任务中，精度达到了92.6％的精度：RAF蛋白激酶（RAF），有丝分裂原激活的蛋白激活蛋白激酶激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）。此外，该框架在包含200多个激酶的数据集上达到了令人印象深刻的精度。这项研究为药物筛查和生物科学提供了有希望的有效的工具。