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鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
与辐射和ATR抑制剂联合治疗后的免疫原性死亡受凋亡caspase双重调节
结果：相对于模拟治疗或单独使用辐射处理的细胞，在与辐射和ATR抑制剂联合处理后的72小时后，所有细胞系的细胞外释放均在所有细胞系中增加。HMGB1释放在很大程度上与质膜完整性的丧失相关，但并非严格相关，并通过添加caspase抑制剂而被抑制。然而，尽管caspase抑制了caspase，但在该细胞系caspase抑制诱导的PMLKL中，一条细胞系显示了HMGB1的释放，这是坏死性的标记。ATP分泌发生在共同治疗后的48小时内，显然与质膜完整性的丧失无关。添加pan-caspase抑制作用进一步增加了ATP分泌。在辐照后24-72小时时，钙网蛋白的表面呈递增加，但通过ATR或caspase抑制进一步增加。
PAN-Caspase抑制剂Q-VD-OPH对人嗜中性粒细胞寿命和功能的影响
人类嗜中性粒细胞是丰富的短寿命白细胞，通过构造凋亡程序以大约10 11个细胞的速度转换。某些生长因子，发炎的介体和感染因子会延迟细胞凋亡或诱导中性粒细胞因其他机制而死。尽管如此，大量数据表明，未经治疗的中性粒细胞的凋亡通常会在细胞分离和体外培养后24小时内发生。在分子水平上的凋亡是由execution子caspase-3驱动的，在此过程细胞促进症和宿主防御函数期间，下调。我们进行了当前的研究，以确定人类嗜中性粒细胞生存力和功能可以通过无毒，不可逆的泛蛋白酶抑制剂q-vd-o-ph-oph延长的程度。我们的数据表明，单个10μm剂量的这种药物足以显着延长细胞寿命。具体而言，我们表明，通过分析核形态，DNA碎片化和苯二烷基丝氨酸外部化以及procaspase-3加工和caspase活性的测量，预防了凋亡至少5天。相反，尽管大量的细胞白血病1（MCL-1），线粒体去极化下降下降。同时，维持谷胱甘肽水平，Q-VD-OPH阻止了与年龄相关的增加线粒体氧化应激。关于功能能力，我们表明吞噬作用，NADPH氧化酶活性，趋化性和脱粒是在Q-VD-OPH处理后保持的，尽管有所不同。因此，单个10μm剂量的Q-VD-OPH可以至少维持人类中性粒细胞活力和功能至少5天。
多种果蝇幼虫造血器官表现出效应胱天蛋白酶活性和DNA损伤反应
1882 年，埃利·梅契尼科夫 (Élie Metchnikoff) 在海星幼虫中发现了巨噬细胞，这种细胞通过吞噬外来物质来破坏外来物质。他将这一过程描述为吞噬作用 (Underhill 等人，2016)。后续研究表明，巨噬细胞在整个后生动物中都得到了保留，在调节发育、组织修复、体内平衡和先天免疫方面表现出额外的功能 (Lazarov 等人，2023；Park 等人，2022)。在三胚层动物中，吞噬细胞由于开放的循环系统而穿过体腔并清除细胞碎片或病原体 (Maheshwari，2022；Banerjee 等人，2019)。在哺乳动物中，常驻组织巨噬细胞在早期胚胎阶段从卵黄囊和红细胞-髓系前体细胞发育而来，并在整个生命过程中具有自我更新能力。单核细胞衍生的巨噬细胞也与快速补充的组织有关，例如肠道（Lazarov 等人，2023；Lee & Ginhoux，2022；Park 等人，2022）。在从单细胞生物进化到高度复杂的脊椎动物的过程中，巨噬细胞的作用和吞噬过程在很大程度上保持了下来（Yutin 等人，2009）。然而，吞噬巨噬细胞分化的潜在机制仍不清楚。
TIR 信号激活细菌中的 caspase 样免疫
胱天蛋白酶家族的蛋白酶以及 Toll/白细胞介素-1 受体 (TIR) 结构域蛋白在人类的先天免疫和调节细胞死亡中发挥着核心作用。在本研究中，我们描述了一种由胱天蛋白酶样蛋白酶和 TIR 结构域蛋白组成的细菌免疫系统。我们发现，一旦 TIR 蛋白识别出噬菌体入侵，它就会产生以前未知的免疫信号分子 ADP-环[N7:1′′]-核糖 (N7-cADPR)。这种分子特异性地激活细菌胱天蛋白酶样蛋白酶，然后无差别地降解细胞蛋白以阻止噬菌体复制。TIR-胱天蛋白酶防御系统（我们称之为 IV 型 Thoeris）在细菌中含量丰富，可有效防止噬菌体繁殖。我们的研究突出了 TIR 产生的免疫信号分子的多样性，并表明由胱天蛋白酶家族蛋白酶调节的细胞死亡是一种古老的先天免疫机制。
肥胖或超重个体脑内 caspase 表达的免疫组织化学分析
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caspase 1抑制剂VX-765降低免疫激活，...
摘要HIV-1感染会导致炎性体的激活，这可能促进病毒传播并建立病毒储层。我们评估了caspase-1抑制剂VX-765对植入人类CD34 +造血干细胞的人源化NSG小鼠中HIV-1感染的影响。在HIV-1感染后的第1和第3天之间，淋巴结和骨髓中caspase-1，NLRP3和IL-1β的表达增加（平均折叠变化（FC）分别为2.08、3.23和6.05，p <0.001）。IFI16和AIM2表达在第24天达到峰值，并与IL-18水平升高（6.89 vs 83.19 pg/ml，p = 0.004），病毒载量和CD4 + T细胞的增加（分别为P <0.005和P <0.0001），分别为脾脏）。用VX-765处理第11天（0.47 vs 2.2 pg/ml，p = 0.045），第22天（7.8 vs 23.2 pg/ml，p = 0.04），显着降低了TNF-α（0.47 vs 2.2 pg/ml，p = 0.045），IL-18 p = 0.027）和脾脏中的总HIV-1 DNA（1 054 vs 2 889副本 /10 6个细胞，p = 0.029）。我们证明，感染后早期靶向炎性体激活可能代表了针对HIV治疗的治疗策略，以防止CD4 + T细胞耗竭并减少免疫激活，病毒载量和HIV-1储层形成。
Nrf 2 抑制剂的多个靶点；葫芦巴碱通过 caspase-executer 凋亡、cGMP 和细胞周期蛋白 D1 和 Bcl2 的限制对抗氨基甲酸酯诱发的肺癌
摘要。– 目的：在其他类型的癌性病变中，肺癌是导致死亡的主要原因之一。葫芦巴碱是一种植物碱，是咖啡中的重要成分，并且已显示出对多种疾病的健康益处。本研究旨在探讨葫芦巴碱在肺癌中的潜在治疗作用。材料与方法：75 只 BALB/C 小鼠被分成 5 组，并按以下方式治疗 150 天：(1) 正常对照组；(2) 最后 30 天每天仅使用葫芦巴碱 (50 mg/kg/ PO)；(3) 第 1 天和第 60 天使用乌拉坦 (1.5 g/kg Bw/ip)；(4) 最后 30 天使用乌拉坦和卡铂 (15 mg/kg ip)；(5) 最后 30 天使用乌拉坦和葫芦巴碱。测量肿瘤大小，同时收集血液和肺进行生化、蛋白质印迹分析和组织学检查。
多叶速酶抑制剂z ...
多酶抑制剂Z-VAD-FMK充当肽的抑制剂：N-糖酶（NGLY1），一种内糖苷酶，一种内吞糖苷酶，从渗透性降级（ERAD）（ERAD）（ERAD）中裂解N-连接的糖蛋白从糖蛋白（ER）中导出的糖蛋白。NGLY1的Z-VAD-FMK和siRNA介导的敲低（KD）抑制NGLY1的药理学N-聚会酶均诱导HEK 293个细胞中的GFP-LC3阳性点。在任何一种情况下都不观察到ER应力标记物的激活或活性氧（ROS）的诱导。此外，当观察细胞内存储释放时，CA 2 +处理不受影响。在小含量NGLY1抑制或NGLY1 KD的条件下，观察到自噬体形成的上调而不会观察到自噬型伏特的损害。富集自噬体揭示了可比的自噬体蛋白含量。基因本体分析 - 某些IPS表明涉及蛋白质翻译，定位和靶向，RNA降解和蛋白质复合物拆卸的因子的代表过多。自噬的上调代表了对NGLY1抑制或KD的细胞适应，并且在这些条件下，ATG13抑制作用的小鼠胚胎爆炸（MEFS）显示出降低的生存能力。相比之下，用pan-caspase抑制剂Q-VD-OPH处理不会诱导细胞自噬。因此，Z-VAD-FMK的实验因NGLY1抑制作用（包括诱导自噬）而变得复杂，而Q-VD-OPH则代表了一种替代性caspase抑制剂，而没有这种限制。
线粒体质量控制基因的破坏促进了凋亡刺激后caspase耐药细胞的存活
在经历细胞内凋亡的细胞中，线粒体外膜通透性（MOMP）通常标志着细胞死亡过程中不可逆的一步。然而，在某些情况下，被处理的细胞的亚群可以表现出一个余生的反应，称为“少数MOMP。”在这种现象中，尽管caspase激活水平较低，并且随后受到核酸内切酶caspase激活的DNase（DNA片段化因子亚基β>因此，这些细胞会经历DNA损伤，从而增加了肿瘤发生的可能性。但是，对少数MOMP响应知之甚少。发现影响单个细胞中MOMP反应的基因，我们构成了基于成像的表型siRNA筛选。我们鉴定了多个候选基因，其下调增加了单个细胞内MOMP的异质性，其中是与线粒体动力学和线粒体有关的基因，该基因参与了线粒体质量控制（MQC）系统。此外，为了测试功能性MQC对于降低少数MOMP的频率很重要的假设，我们开发了一种测量caspase参与细胞的固定生存的测定法。我们发现，在各种MQC基因中表现出的细胞确实很容易出现在成型后生存。我们的数据突出了蛋白质与线粒体动力学和线粒体中有关的重要作用，在防止凋亡失调和肿瘤发生中。