XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemccRCC
研究论文大规模基因组范围CRISPR筛查显示PRC1是透明细胞肾细胞癌中的肿瘤必需候选者
背景：透明细胞肾细胞癌（CCRCC）是肾癌的普遍和侵略性亚型，通常与转移和复发有关。鉴定CCRCC进展涉及的关键基因对于改善治疗策略和患者预后至关重要。方法：我们进行了大规模基因组CRISPR筛选，以使用DEPMAP数据库识别对CCRCC进展至关重要的基因。为了发现和验证，我们整合了来自癌症基因组图集（TCGA），GEO和NJMU-CCRCC临床群体的多摩学数据。进行了生物信息学分析，包括差异表达，途径富集和蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析，以阐明生物学功能。为了验证我们的发现，我们采用了免疫组织化学，QRT-PCR和各种细胞分析来研究PRC1在CCRCC中的作用。结果：CRISPR筛选将PRC1确定为一个关键基因，从DEPMAP数据库中的CCRCC组织中显着过表达。升高的PRC1表达与整体生存率差，疾病特异性生存和无进展间隔有关。在CCRCC细胞系中的沉默PRC1抑制细胞增殖，迁移和菌落形成。功能富集分析表明，PRC1参与了基本过程，例如细胞周期调节，有丝分裂和细胞因子。另外，PRC1表达与Wnt/β-蛋白途径的激活相关，这表明PRC1在肿瘤进展中起关键作用。结论：PRC1成为CCRCC的有希望的生物标志物和治疗靶标。升高的PRC1表达与预后不良有关，其抑制作用抑制了CCRCC细胞的增殖和迁移。我们的发现强调了PRC1在CCRCC进展中的关键作用，并强调了进一步研究其分子机制和治疗潜力的必要性。
原创研究 DUSP9 通过 mTOR 通路抑制透明细胞肾细胞癌的增殖和迁移
背景：透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是最常见的泌尿系统肿瘤之一。然而，ccRCC 的致癌机制仍不清楚。本研究旨在研究双特异性磷酸酶 9 (DUSP9) 在 ccRCC 中的作用。方法：通过细胞计数试剂盒-8、划痕愈合试验和 transwell 试验检测细胞增殖和迁移能力。用 qPCR 测量 ccRCC 中的 mRNA 表达。使用蛋白质印迹和免疫组织化学染色检测蛋白质表达。此外，裸鼠异种移植实验建立了体内模型来检测 DUSP9 对肿瘤增殖的抑制作用。结果：与非癌细胞系和正常组织相比，DUSP9 在 ccRCC 细胞系和 ccRCC 组织中均显着下调。此外，DUSP9 在体外抑制了 ccRCC 细胞系的增殖和迁移。重要的是，异种移植肿瘤研究证实了 DUSP9 对肿瘤生长的抑制作用。DUSP9 可以抑制 mTOR 的磷酸化及其通路相关蛋白 Sox2、c-Myc 和 HIF-1 α 的表达，这些蛋白参与细胞增殖和迁移。结论：综上所述，我们的研究结果揭示了 DUSP9 是 ccRCC 中的肿瘤抑制因子，通过 mTOR 通路调节细胞增殖和迁移。关键词：双特异性磷酸酶 9、透明细胞肾细胞癌、增殖、迁移、mTOR
七种血液生物标志物与TGF-β和...
＃相等的贡献 *相应的作者跑步：抽象的清晰细胞肾细胞癌（CCRCC）是一种侵略性的肾癌亚型，通常与预后不良有关。大多数CCRCC病例在早期阶段是无症状的，并且主要是在晚期阶段。此外，CCRCC的异质性提出了设计新疗法的挑战。在这项研究中，使用接近性扩展测定法（PEA），我们分析了来自134例CCRCC患者以及111岁和性别匹配的健康捐助者的血液样本。我们确定了与临床病理学参数和患者生存有关的七个蛋白质（Anxa1，ESM1，FGFBP1，MDK，METAP2，SDC1和TFPI2）。这些生物标志物可以将CCRCC患者与具有高诊断敏感性和特异性的对照组区分开。此外，通过研究来自同一CCRCC患者的实体瘤的蛋白质表达，我们揭示了TGF-β和VHL-HIF信号通路中面板生物标志物与蛋白质之间的关联。我们发现，大多数促进生物标志物的肿瘤与TGF-β信号传导和HIF-2α呈正相关，并且与PVHL和HIF-1α负相关。我们还发现，大多数抑制生物标志物与PVHL和HIF-1α呈正相关，并且与TGF-β信号传导和HIF-2α呈负相关。对于CCRCC患者，与预后不良相关的血液蛋白生物标志物和TGF-β /HIF-2α信号传导（如本研究中所确定）是个性化医学中潜在的重要资产。
透明细胞肾细胞癌治疗的最新进展：新型生物标志物和靶向疗法
摘要：肾细胞癌 (RCC) 属于源自肾小管上皮细胞的异质性癌症组。在 RCC 亚型中，透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是最常见的亚型，具有高侵袭性、侵袭性和转移潜能，这些特征导致预后不良和死亡率高。此外，在大多数情况下，肾癌的诊断是偶然的，这导致诊断较晚，此时疾病已处于晚期阶段，肿瘤已经转移。此外，ccRCC 治疗因其对化疗和放疗的强烈抵抗而变得复杂。因此，目前正在积极开展研究，重点是识别可用于评估更好预后的新生物标志物，以及可用于靶向治疗的新分子。有鉴于此，几种新型靶向疗法已被证明可有效延长 ccRCC 患者的总体生存期。因此，本综述的目的是分析 ccRCC 诊断、预后和治疗方案的实际最新进展，同时报告新型生物标志物发现的最新进展，可用于更好的预后或针对性治疗。
OTUD1 稳定 PTEN 以抑制 PI3K/AKT 和 TNF-...
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的亚型，死亡率最高。对于转移性肾细胞癌，除手术减瘤外，全身药物治疗是最重要的方法。近年来，针对血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用于治疗ccRCC并取得了显著的治疗效果。据报道，大多数接受抗血管生成治疗的患者会在15个月内产生耐药性。靶向治疗耐药的机制极其复杂，尚未阐明。属于DUB的卵巢肿瘤相关蛋白酶结构域蛋白（OTUD）在实体肿瘤的发生中起着关键作用。然而，OTUD在ccRCC中的具体作用仍然难以捉摸。在这里，我们研究了OTUD家族成员在ccRCC中的临床病理学作用。我们证明OTUD1在肾癌中下调并且与肾癌的不良预后有关。然后，我们表明 OTUD1 抑制癌细胞生长。此外，OTUD1 RNA 测序数据分析表明，OTUD1 抑制会触发肾癌细胞中的 AKT 和 NF-κB 通路。此外，OTUD1 与 PTEN 相互作用并调节其稳定性。随后，我们发现 OTUD1 的下调会增加肾癌细胞对 TKI 的敏感性，而这种影响可被 TNF/NF-κB 抑制剂和 AKT 抑制剂阻断。因此，我们确定 OTUD1-PTEN 轴抑制肿瘤生长并调节肾癌对 TKI 的耐药性。
高CD204+肿瘤相关的巨噬细胞密度...
目的：与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）在实体瘤中起着至关重要的作用，并且取决于特定的肿瘤微环境（TME）。该研究调查了TAM在肾透明细胞癌（CCRCC）中的存在和特征，并评估了它们对患者预后的影响。方法：使用免疫组织化学（IHC）在72例CCRCC患者的队列中识别CD204 + TAM。Kaplan-Meier生存分析和对数秩检验用于评估每组CD204 + TAM的预后意义。使用TCGA-KIRC队列分析CD204与免疫力之间的关系。通过GO富集分析分析了CD204 + TAM在TCGA-KIRC队列中的功能。进行免疫荧光（IF），以确认CD204对调节t（Treg）细胞和耗尽的T（TEX）细胞的积极作用。结果：CCRCC中CD204 + TAM的高浸润与总体存活率（OS）和无进展生存期（PFS）之间存在负关系。在高浸入的CD204 + TAM和远处的器官转移与淋巴结转移之间发现正相关。在TCGA-KIRC队列中，具有高表达CD204的组表现出120个基因的显着上调，并且在免疫的阴性调节中富集。CD204高表达组显示了Treg细胞和Tex细胞的上调。结论：CCRCC中CD204 + TAM的存在与患者的阴性预后有关。CD204的高浸润通过使Treg细胞和TEX细胞促进远处的器官转移。
使用双硫仑通过药物重新定位靶向 NPL4 治疗透明细胞肾细胞癌
戒酒药物双硫仑通过抑制泛素蛋白酶体蛋白核蛋白定位蛋白 4 (NPL4) 对多种癌症类型具有抗肿瘤作用。然而，NPL4 和双硫仑对透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的抗肿瘤作用尚不清楚。在这里，我们评估了使用双硫仑和 RNA 干扰靶向泛素蛋白酶体途径的治疗潜力，并研究了双硫仑在 ccRCC 中的作用机制。根据来自 Cancer Genome Atlas 的数据，与正常肾脏样本相比，临床 ccRCC 样本中的 NPL4 mRNA 表达显著上调，并且与 NPL4 表达低的患者相比，NPL4 表达高的患者总体生存率较差。双硫仑和 NPL4 siRNA 可在体外抑制 ccRCC 细胞增殖，双硫仑可在异种移植模型中抑制 ccRCC 肿瘤生长。在体外和体内实验中，双硫仑和舒尼替尼联合治疗具有协同抗增殖作用。在接受双硫仑和/或舒尼替尼治疗的小鼠的肾细胞癌细胞中，在仅接受双硫仑或舒尼替尼治疗的细胞中，与丝氨酸生物合成和醛糖还原酶相关的几种基因下调，而在同时接受双硫仑和舒尼替尼治疗的细胞中，这些基因进一步下调。这些发现为双硫仑的作用机制提供了见解，并为肾细胞癌治疗提出了新的治疗策略。
突破性见解
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 与许多其他肿瘤类型不同，因为对免疫疗法反应的生物标志物（例如肿瘤突变负荷）对这种疾病没有预测价值。Au 及其同事推测，未能确定对检查点阻断免疫疗法反应的生物标志物是由于在 ccRCC 中发现的高度肿瘤内异质性。因此，他们建立了一项针对未接受治疗的转移性 ccRCC 患者的 2 期临床试验，其中在不同时间段采集多个肿瘤内活检样本以追踪病情进展。将患者分为两组：反应者和无反应者，并对两组的样本进行多组学和免疫微环境分析。与之前的分析一致，未发现各种基因组特征与对 nivolumab（抗 PD1）的反应之间有相关性。重要的是，治疗前对治疗有反应的患者 T 细胞受体 (TCR) 克隆扩增数量高于对治疗无反应的患者，这与一些预先存在的免疫力相一致。治疗期间维持相似的 TCR 簇可预测治疗结果。
阿森纳生物科学宣布在AACR年会上宣布四个摘要
AB-2100将在1/2期临床试验中研究，作为透明细胞肾细胞癌（CCRCC）（NCT06245915）的潜在疗法。ab-2100编码一个转录调控的顺序“和”逻辑门，该逻辑门包括针对PSMA的启动受体（底漆）和靶向CA9抗原的诱导型汽车，该抗原在局部和转移性病变上广泛表达。通过靶向两者，逻辑门旨在提高AB-2100的安全性，因为PSMA和CA9在正常组织中通常不经常共表达。此外，AB-2100的设计具有附加功能，包括针对FAS和TGFBR的短发rNA（SNRNA）以及驱动增强抗肿瘤活性的合成途径激活剂（SPA）。这种方法在除异种移植模型中消除了CCRCC靶标的成功。
Brugarolas-2024-ARO-HIF2-ccr-23-3029.pdf
摘要 ◥ 目的：ARO-HIF2 是一种 siRNA 药物，旨在选择性靶向缺氧诱导因子 2 a (HIF2 a )，阻断透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 中的下游促癌信号传导。这项 1 期研究 (AROHIF21001) 的目的是评估安全性、耐受性、药代动力学，并确定推荐的 2 期剂量。患者和方法：接受过至少 2 种包括 VEGF 和免疫检查点抑制剂的疗法后病情出现进展的 ccRCC 受试者被逐步纳入剂量递增队列，ARO-HIF2 以每周 225、525 或 1,050 毫克的剂量静脉注射。结果：26 名受试者接受了 ARO-HIF2 治疗。最常见的治疗引起的不良事件 (AE)（无论因果关系如何）是疲劳（50.0%）、头晕（26.9%）、呼吸困难（23.1%）和恶心（23.1%）。四名受试者（15.4%）在治疗期间出现