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原代纤毛在髓母细胞瘤中的亚组特异性作用
髓母细胞瘤是儿童中最常见的恶性肿瘤脑肿瘤，是导致肿瘤形成的失调发育机制的范式（Marino 2005）。它分为四个亚组（SHH，Wnt，G3和G4），每个子组进一步细分为亚型。已经确定了这些祖细胞的基本信号传导路径的放松调节，这些祖细胞的基本信号通路是综述的（有关审查，请参阅Marino和Gilbertson 2021）。在大脑中，原发性纤毛 - 基于微管的细胞结构，固定在基底体上，该结构用作纤毛微管组装的温度（Larsen等人2013） - 对其发展至关重要。它们从细胞的表面伸出，感知多个信号，并引入基本信号通路，包括关键的发育途径Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt。例如，纤毛在SHH驱动的前脑图案中起着关键作用，包括中间神经元的迁移；在小脑发育中，特别是小脑祖细胞的扩张；在海马神经发生中2019）。Wnt介导的树突状细化和海马中成年牙齿颗粒细胞中的突触形成也是由Cilia进行的（Kumamoto et al。2012）。原发性纤毛在包括髓母细胞瘤在内的各种脑肿瘤的发病机理中被认为（Han等人2009），脉络丛 - 美国肿瘤（Li等人2016）和胶质母细胞瘤（Goranci-Buz-Hala等人2021）;但是，其角色的机械基础刚刚开始揭露。
评估初级纤毛的人工智能方法
纤毛是基于微管的细胞附属物，在许多哺乳动物细胞类型中充当多种信号通路的信号中心。纤毛长度高度保守、严格调节，在不同细胞类型和组织之间有所不同，并且直接影响其信号传导能力。例如，纤毛已被证明会响应纤毛 G 蛋白偶联受体的激活而改变其长度。然而，准确且可重复地测量大量纤毛的长度是一个耗时且劳动密集的过程。当前的方法也容易出错和产生偏差。人工智能 (Ai) 程序可用于克服许多这些挑战，因为它具有允许吸收、操纵和优化大量数据集的能力。在这里，我们证明可以训练 Ai 模块来识别体内和体外样本图像中的纤毛。在使用训练后的 Ai 识别纤毛后，我们能够设计并快速利用应用程序来分析单个样本中数百根纤毛的长度、荧光强度和共定位。这种无偏方法增强了我们在体外比较不同原代神经元样本以及动物体内和动物之间不同脑区样本时的信心和严谨性。此外，该技术可用于在多个样本和治疗组中以高通量方式可靠地分析任何细胞类型和组织的纤毛动力学。最终，随着大多数领域转向更少偏向和更可重复的图像采集和分析方法，基于人工智能的方法可能会成为标准。
评估初级纤毛的人工智能方法
纤毛长度是保守的、严格调控的，在不同细胞类型和组织之间有所不同，并且直接影响它们的信号传导能力。例如，纤毛已被证明会响应纤毛 G 蛋白偶联受体的激活而改变其长度。然而，准确且可重复地测量大量纤毛的长度是一个耗时且劳动密集的过程。当前的方法也容易出错和产生偏差。人工智能 (Ai) 程序可用于克服许多这些挑战，因为它具有允许同化、操纵和优化大量数据集的能力。在这里，我们证明可以训练一个 Ai 模块来识别体内和体外样本图像中的纤毛。在使用训练过的 Ai 识别纤毛后，我们能够设计和快速使用应用程序来分析单个样本中数百个纤毛的长度、荧光强度和共定位。这种无偏方法增加了我们在体外比较不同原代神经元制剂样本以及动物体内和动物之间不同大脑区域样本时的信心和严谨性。此外，该技术可用于以高通量方式可靠地分析来自任何细胞类型和组织的纤毛动力学，涵盖多个样本和治疗组。最终，随着大多数领域转向更少偏见和更可重复的图像采集和分析方法，基于人工智能的方法可能会成为标准。
利用流体动力在大脑中牵引哺乳动物运动纤毛
运动纤毛广泛分布于动物和植物界，表现出对其生理至关重要的复杂集体动力学。它们的协调机制尚不明确，之前的研究主要集中在藻类和原生生物上。我们在此研究脑室多纤毛细胞中纤毛摆动的牵引。对受控振荡外部流的响应表明，与主动摆动的纤毛频率相似的流动可以牵引纤毛振荡。我们发现这种牵引所需的水动力在很大程度上取决于每个细胞的纤毛数量。与最近在衣藻中观察到的情况相反，纤毛较少的细胞（最多五个）可以在与纤毛驱动流相当的流量下被牵引。实验趋势通过一个模型定量描述，该模型考虑了密集纤毛的流体动力学筛选和鞭毛摆动的化学机械能量效率。纤毛与流体动力学相互作用的最小模型的模拟显示出在纤毛中观察到的相同趋势。
IFT88通过沿果蝇cilia
心脏免疫微环境的调节对于诸如心肌梗塞（MI）之类的缺血性事件后的恢复至关重要。内皮细胞（EC）可以具有免疫调节功能；然而，MI之后的EC与心脏中的免疫环境之间的相互作用仍然很少理解。我们确定了成人和小儿心力衰竭（HF）组织中的EC特定的IFN反应性和免疫调节基因特征。对经过MI的鼠心脏的单细胞差异分析发现了与人类HF中类似的免疫基因特征的EC人群（IFN-EC）。IFN-EC富含复制阶段的小鼠心脏，并表达编码免疫反应转录因子（IRF7，BATF2和STAT1）的基因。单细胞染色质可及性研究表明，在IFN-EC签名基因上，这些TF基序的富集。IFN-ECs通过IFN-ECs对免疫调节配体基因表达的表达表明，再生阶段心脏中IFN-EC和巨噬细胞之间的双向信号传导。我们的数据表明，EC可以在心脏损伤后采用免疫调节签名以伴随赔偿反应。这些特征在人类HF和鼠MI模型中的存在表明，EC介导的免疫调节在MI中急性损伤引起的应激和HF中慢性不良改造引起的应激方面具有潜在的作用。
人类寿命的脑纤毛转录组的动态变化
摘要：几乎所有的脑细胞都含有原发性纤毛，触角样微管感觉细胞器，它们在其表面上起着至关重要的作用。在神经发育阶段，纤毛对于大脑形成和成熟至关重要。在成人大脑中，纤毛作为接收和传递各种信号并调节细胞间通信的信号枢纽的重要作用。这些独特的作用表明纤毛的功能以及可能在整个人类寿命中发生变化。为了进一步了解纤毛角色的年龄依赖性变化，我们识别并分析了整个人类寿命中纤毛结构和功能成分表达的年龄依赖性模式。，我们从勃雷恩斯潘潘特（Brainspan Atlas）获得了16个大脑区域的纤毛转录组数据，并通过计算回归系数，使用线性回归模型分析了年龄依赖性的表达模式。我们发现，在至少一个大脑区域中，有67％的纤毛转录本与年龄（DEGA）差异表达。年龄依赖性的表达是区域特异性的，在腹外侧前额叶皮层和海马中分别表达的DEGA数量最高和最低。大多数大脑区域的大多数纤毛dega都会随着年龄的增长而表现出上调。编码纤毛基底体成分的转录本构成了大多数纤毛degas，相邻的脑皮质表现出很大的重叠成对的cilia degas。α /β-微管蛋白和SNAP-25表达在与年龄相关的神经发育和神经退行性疾病中的失调。最引人注目的是，特定的α /β -tubulin亚基（TUBA1A，TUBB2A和TUBB2B）和SNAP -25分别在几乎所有大脑区域的年龄范围内分别显示出最高的下调和上调率。我们的结果支持整个生命周期中纤毛结构和功能成分的高动力学在脑回路的正常生理学中的作用。此外，他们提出了纤毛信号传导在与年龄相关的精神病/神经系统疾病的病理生理机制中的关键作用。
钒酸盐对动力蛋白腺苷三磷酸酶以及纤毛和精子鞭毛的运动有很强的抑制作用
摘要 4 AM 和 0.5 AM 钒 (V) [V(V)，钒酸盐] 分别完全抑制了脱膜海胆精子鞭毛和用 0.1 mM ATP 重新激活的胚胎纤毛的运动能力。0.5-1 AM V(V) 可抑制潜伏形式的动力蛋白 1 的 Mg2+ 激活 ATPase 活性 (ATP 磷酸水解酶，EC 3.6.1.3) 50%，而 Ca2+ 激活 ATPase 活性则不那么敏感。V(V) 对鞭毛摆动频率和动力蛋白 1 ATPase 活性的抑制似乎不是与 ATP 竞争的。与其他报告一致的是，V(V) 对 (NaK)ATPase 的抑制在 ATP 存在下起效较慢，而在 ATP 不存在下起效相对较快。然而，对于动力蛋白，无论是否存在 ATP，抑制都会以快速的速度发生。浓度为 1 mM 的儿茶酚可逆转 V(V) 对重新激活的精子运动、动力蛋白 ATPase 和 (NaK)ATPase 的抑制。浓度高达 500 AM 的 V(V) 对肌球蛋白和肌动球蛋白 ATPase 均无抑制作用。V(V) 的抑制提供了一种可能的技术，用于区分动力蛋白和肌球蛋白在不同形式的细胞运动中的作用。
开发和纤毛功能需要剪接因子SRSF1的核总质班
抽象的穿梭RNA结合蛋白协调基因表达的核和细胞质步骤。SR家族蛋白调节细胞核中的RNA剪接，其中包括SRSF1（包括SRSF1）的子集，核和细胞质之间的穿梭，影响后切割过程。然而，这一点的生理意义尚不清楚。在这里，我们使用基因组编辑来敲入SRSF1中的核保留信号（NRS），以创建具有仅保留在细胞核中的SRSF1蛋白的小鼠模型。srsf1 NRS/NRS突变体显示出小体型，脑积水和免疫力精子，这些特征与纤毛缺陷有关。我们观察到了一部分mRNA的子集的翻译减少，并降低了参与多重生成的蛋白质的丰富度，并且在该小鼠模型中得出的细胞和组织中纤毛超微结构和运动性的破坏。这些结果表明，如此处观察到的，在高细胞需求的背景下，在高细胞需求的背景下，SRSF1穿梭用于重新编程基因表达网络。
视网膜原发性纤毛及其在视网膜神经退行性疾病中的功能障碍：超越纤毛病
抽象的原发性纤毛是从细胞膜延伸的感觉细胞器，并且在各种细胞类型中发现。纤毛具有大量的重要组成部分，可以检测和传播几种信号通路，包括Wnt和SHH。反过来，纤毛生成和纤毛长度的调节受各种因素的影响，包括自噬，肌动蛋白细胞骨架的组织以及纤毛内部的信号传导。不规则性导致一系列称为纤毛病的临床表现。大多数纤毛病患者的视网膜变性率很高。最常见的理论是，视网膜变性主要是由视网膜感受器中的功能和发育问题引起的。迄今为止尚未探索其他纤毛视网膜细胞类型对视网膜变性的贡献。在这篇综述中，我们研究了各种视网膜细胞类型中原发性纤毛的发生及其在病理学中的特征。此外，我们探讨了针对纤毛病的潜在治疗方法。通过参与这项工作，我们提出了新的想法，这些思想阐明了创新的概念，以对视网膜纤毛病的未来研究和治疗。关键词视网膜纤毛病，视网膜炎色素炎，视网膜营养不良，光感受器，RGC细胞，遗传失明
R环形成的机制和Cas9
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年4月6日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.04.06.535895 doi：Biorxiv Preprint