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化合物库筛选协同药物组合：mTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目的：迫切需要开发新药，以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中，我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法：使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选，用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后，将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用，并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果：在第一次筛选中，硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比，这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比，联合治疗提高了裂解多聚（ADP-核糖）聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反，c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论：依维莫司和
复合库筛选协同药物组合：MTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目标：新药物的开发迫切需要用于改善骨肉瘤（OS）预后的新治疗策略。在这项研究中，我们试图确定OS新分子靶向剂的组合。材料和方法：使用了包含324种化合物的库。首次筛选，用每种化合物处理MG-63 OS细胞，并测量细胞活力。确定最佳候选化合物后，该化合物被包括在第二次筛选中。确定了最有效化合物的组合。检查了组合的抗增殖作用，并通过Western印迹分析评估了细胞信号传导机制。143B含OS的小鼠用于体内抗肿瘤测试。结果：在首次筛选中，选择硼替佐米作为有效药物。在第二次使用硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独的每种药物相比，与单一药物相比，这种组合对细胞增殖有协同抑制作用。与单一疗法相比，联合治疗增强了裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶，caspase-3，caspase-8和caspase-9，磷酸-C-C-J-Jun N末端激酶和p38的水平。相反，C-MYC原始癌基因BHLH转录因子，survivin和phosho-cyclin d1的水平降低。组合有效诱导凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。结论：依维莫司和
咖啡基因型中多种抗病基因的标记辅助聚合（阿拉比卡咖啡）
摘要：使用抗性品种是控制由真菌 Hemileia vastatrix 引起的咖啡叶锈病的最有效策略。为了协助开发此类品种，与咖啡抗性小种 I 和 II 以及 H. vastatrix 的致病型 001 的两个基因座相关的扩增片段长度多态性 (AFLP) 标记被转换为序列特征扩增区 (SCAR) 和切割扩增多态性位点 (CAPS) 标记。总共在抗性和易感亲本以及来自 F 2 群体的 247 个个体中验证了 2 个 SCAR 标记和 1 个 CAPS 标记。在使用开发的标记进行基因分型并使用 H. vastatrix 小种 II 进行表型分析的 F 2:3 和回交 (BCrs 2 ) 群体中评估了这些标记对标记辅助选择 (MAS) 的效率。这些标记在 MAS 中显示出 90% 的效率。因此，开发的标记与与其他抗锈病基因相关的分子标记一起用于 F 3:4 和 BCrs 3 咖啡选择。使用与咖啡浆果病 (CBD) 抗性相关的两个标记分析选定的植物，旨在进行预防性育种。具有所有抗性位点的 F 3:4 和 BCrs 3 个体的 MAS 是可行的。我们的表型和基因型方法可用于开发具有多种基因的咖啡基因型，这些基因赋予咖啡叶锈病和 CBD 抗性。
可溶性 AXL 作为黑色素瘤疾病进展和生存的标志
受体酪氨酸激酶 AXL 是一种在癌症中上调的单次跨膜蛋白，与较低的存活率和治疗耐药性有关。AXL 可以被 A 解整合素和金属蛋白酶 (ADAM)10 和 ADAM17 切割，产生可溶性的蛋白质。据报道，可溶性 AXL (sAXL) 升高与肝细胞癌、肾癌、1 型神经纤维瘤病和炎症性疾病的病情进展有关。在目前的研究中，我们分析了黑色素瘤患者血液中的 sAXL 水平，并表明 sAXL 随着病情进展而增加。此外，研究发现，在接受伊匹单抗治疗的 IV 期患者中，sAXL 水平升高与两年生存期较短相关。此外，我们还表明 sAXL 水平与切除的黑色素瘤淋巴结转移中表达 AXL 的细胞百分比有关。这一发现在体外得到了验证，其中细胞培养基中的 sAXL 水平与细胞中的 AXL 表达相对应。使用小分子抑制剂 BGB324 抑制 AXL 可降低 sAXL 水平，而通过增加蛋白质稳定性可提高细胞表达。我们的研究结果表明，量化 sAXL 血液水平是一种简单且易于评估的确定细胞 AXL 水平的方法，应进一步评估其作为疾病进展和治疗反应的生物标志物的用途。
具身智能未来方向研讨会
具身智能 (EI) 是一个快速发展的领域，旨在解决有关机器智能本质的新想法。EI 模糊了人工智能和物理智能（分别为 AI 和 PI）之间的界限；它在系统的人工和自然组件之间创建了一个分散的界面。EI 旨在将自然生物中观察到的多模态和多尺度适应性融入机器中，从而为机器人技术提供一种全新的方法，让未来充满自主、有用和安全的机器。想象一个每台机器在形态和神经学上都是独一无二的世界。这样的技术将不受无意的意外（新环境）或有意的意外（对抗性攻击）的影响，因为没有两台机器会共享一个共同的致命弱点。想象一下，当机器一分为二时，会形成两个较小但不同的原始机器版本。想象一下，机器可以分解成独立组件群，并根据需要重新组合成一个物理整体。想象一下，在自主机器中，控制、驱动、感觉、通信、计算和动力之间没有明显的区别，这使得这些机器不受任何一个子系统完全失效的影响。这些机器可能还会包含生物和非生物组件，进一步结合生物和非生物世界的优点，模糊“我们”（人类）和“他们”（机器）之间的区别。
重组小鼠FLT3L无载体
描述 小鼠 FLT3L 最初是从鼠 T 细胞系 P7B-0.3A4 克隆出来的；人类和小鼠 FLT3L 蛋白有 72% 的氨基酸相同性。FLT3L 是合成的 I 型膜结合蛋白，经切割后可变成可溶性生长因子。此外，据报道，由于可变剪接，可溶形式的 FLT3L 也存在。TACE (ADAM17) 在 FLT3L 胞外域脱落中起关键作用；事实上，缺乏 TACE 的小鼠的血清 FLT3L 水平会降低。FLT3L 对两种主要树突状细胞 (DC) 亚群的发育至关重要：常规树突状细胞 (cDC) 和浆细胞样树突状细胞 (pDC)。树突状细胞发育或数量的变化会改变 T 细胞免疫力和耐受性。 DCs 和 Tregs 之间的反馈回路通过 FLT3L 进行调节，因为研究表明，DC 扩增引起的 Tregs 增加会延迟小鼠 1 型自身免疫性糖尿病和 IBD 的发病。此外，FLT3L 促进 Tregs 的形成，从而降低小鼠抗原诱发性关节炎的严重程度。类风湿性关节炎 (RA) 患者的滑液中 FLT3L 升高，FLT3L 已被纳入预测可能发展为 RA 的临床前标志物组。疟原虫感染触发的先天传感通路通过 FLT3L 释放调节 DC 稳态和适应性免疫。在疟原虫感染期间，人类和小鼠体内检测到高水平的 FLT3L 和增加的 DCs。
通过顺序靶向肿瘤缺氧实现有效的药物和 shRNA 递送，以协同治疗三阴性乳腺癌
由于缺乏针对性的治疗方法，三阴性乳腺癌的临床治疗仍然具有挑战性。由于三阴性乳腺癌具有高度缺氧性且HIF-1α的表达高于其他亚型，我们制备了缺氧响应性聚合物胶束，共负载药物和shRNA，通过靶向缺氧肿瘤微环境，随后在缺氧条件下靶向过表达的HIF-1α来治疗三阴性乳腺癌。胶束由甲氧基聚乙二醇（mPEG）和聚-L-赖氨酸（PLL）共聚物组成，以AZO作为mPEG和PLL之间的缺氧响应桥。一旦暴露于缺氧，AZO桥就会断裂，导致胶束解体并快速释放。体外和体内结果表明，通过对缺氧的敏感反应，胶束能够同时将药物和shRNA递送到缺氧部位并实现位点特异性快速释放；缺氧响应性shRNA递送有效沉默HIF-1α及其下游基因，不仅改善缺氧肿瘤对药物的反应，而且调节肿瘤微环境以进一步改善药物和shRNA递送；因此，化疗和HIF-1α靶向基因治疗的协同治疗在小鼠原位TNBC模型中抑制了原发性TNBC肿瘤的生长及其远处转移。缺氧响应性聚合物胶束因其良好的生物相容性而成为一种安全、有效且普遍适用的药物和基因载体，可用于治疗TNBC以及其他缺氧肿瘤。
ChEC-seq2：一种改进的染色质内源性裂解测序方法和生物信息学分析流程，用于绘制体内蛋白质-DNA 相互作用
摘要 确定转录因子 (TF) 的体内 DNA 结合特异性几乎完全依赖于染色质免疫沉淀 (ChIP)。虽然 ChIP 揭示了 TF 结合模式，但其分辨率较低。采用核酸酶的高分辨率方法，例如 ChIP-exo、染色质内源性裂解 (ChEC-seq) 和 CUT&R UN，可解决 TF 占用和结合位点保护问题。ChEC-seq 中内源性 TF 与微球菌核酸酶融合，既不需要固定也不需要抗体。然而，有人认为 ChEC 期间 DNA 裂解的特异性低于 ChIP 或 ChIP-exo 识别的峰的特异性，这可能反映了转录因子与 DNA 的非特异性结合。我们简化了 ChEC-seq 协议，以最大限度地减少核酸酶消化，同时提高裂解 DNA 的产量。 ChEC-seq2 的切割模式在重复实验和已发表的 ChEC-seq 数据之间具有高度可重复性。结合 DoubleChEC（一种可去除非特异性切割位点的新型生物信息学流程），ChEC-seq2 为三种不同的酵母 TF 确定了高可信度的切割位点，这些位点因其已知结合位点而高度富集，并且与已知靶基因相邻。
吉泊汀和佐利氟达星如何稳定与细菌IIA型拓扑异构酶的DNA裂解复合物？1.金属结合位点的实验定义
摘要：21 世纪实验结构生物学面临的挑战之一是观察化学反应的发生。金黄色葡萄球菌 (S. aureus) DNA 旋转酶是一种 IIA 型拓扑异构酶，可产生暂时的双链 DNA 断裂来调节 DNA 拓扑结构。吉泊汀、佐利氟达星和喹诺酮类莫西沙星等药物可以稳定这些通常短暂的 DNA 链断裂并杀死细菌。在相同的 P6 1 空间群 (a = b ≈ 93 Å，c ≈ 412 Å) 中，已解析出含有吉泊汀前体 (2.1 Å GSK2999423) 或双裂 DNA 和佐利氟达星 (或其前体 QPT-1) 的未裂解 DNA 的晶体结构。这表明可能可以观察到该 P6 1 空间群中的两个 DNA 切割步骤（和两个 DNA 连接步骤）。这里，解决了这种晶体形式的 2.58 Å 异常锰数据集，并重新细化了这种晶体形式的四个先前的晶体结构（1.98 Å、2.1 Å、2.5 Å 和 2.65 Å）以阐明晶体接触。这些结构清楚地表明了单一移动金属机制——在附带的（第二篇）论文中提出。先前发表的酵母拓扑异构酶 II 的 2.98 Å 结构，它在晶体二重轴周围具有静态无序，被发表为在一个活性位点包含两种金属。这个 2.98 Å 酵母结构的重新细化坐标与其他 IIA 型拓扑异构酶结构一致，在两个不同的活性位点各只有一个金属离子。
小线粒体的神经保护作用......
神经线粒体功能障碍、神经氧化应激、慢性神经炎症、毒性蛋白质积累和神经细胞凋亡是神经退行性疾病的常见原因。Elamipretide 是一种针对线粒体的小四肽，在多种线粒体相关疾病中表现出治疗效果和安全性。在神经退行性疾病中，大量研究表明，elamipretide 可增强线粒体呼吸，通过线粒体生物合成调节剂 (PCG-1 α 和 TFAM) 和转位因子 (TOM-20) 激活神经线粒体生物合成，增强线粒体融合 (MNF-1、MNF-2 和 OPA1)，抑制线粒体分裂 (Fis-1 和 Drp-1)，以及增加线粒体自噬 (线粒体的自噬)。此外，埃拉米普利肽已被证明可以减轻神经氧化应激（过氧化氢、脂质过氧化和 ROS）、神经炎症（TNF、IL-6、COX-2、iNOS、NLRP3、裂解 caspase-1、IL-1 β 和 IL-18）和毒性蛋白质积累（A β ）。因此，埃拉米普利肽可以预防神经细胞凋亡（细胞色素 c、Bax、胱天蛋白酶 9 和胱天蛋白酶 3）并增强神经退行性疾病中的神经促存活（Bcl2、BDNF 和 TrkB）。这些发现表明，埃拉米普利肽可能通过增强线粒体呼吸、线粒体生物合成、线粒体融合和神经促存活途径，以及抑制线粒体分裂、氧化应激、神经炎症、毒性蛋白质积累和神经细胞凋亡来预防神经退行性疾病的逐渐发展。埃拉米普利肽或线粒体靶向肽可能是减缓神经退行性疾病进展的靶向药物。