结直肠癌 (CRC) 是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,是全球第三大癌症死亡原因。在过去十年中,很少有药物能够丰富转移性 CRC 的治疗前景并显著影响预后。与其他肿瘤不同,已经用尽治疗方案的转移性 CRC 患者通常仍保持良好的体能状态。增加潜在治疗方案面临许多挑战,特别是更好地了解疾病生物学和癌症治疗失败背后的耐药机制。开发用于转移性 CRC 的新药无疑是医学肿瘤学中最重要的挑战之一。本文讨论了新药开发的主要限制和潜在的未来情景。特别是,我们讨论了三个问题:(1) 靶向治疗在转移性 CRC (mCRC) 治疗中的主要局限性;(2) 可以摆脱原发性和继发性耐药性并实现更个性化的 mCRC 治疗的新靶向药物;(3) 未来方向。
南方医科大学理学院,广东广州 510515 电子邮件:dqf1689@smu.edu.cn 刘海涛,中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所,天然药物活性物质与功能国家重点实验室,北京 100193,中国 电子邮件:htliu@implad.ac.cn 戴凌云,暨南大学第二临床医学院、南方科技大学第一附属医院、深圳市人民医院老年病科,广东深圳 518020。电子邮件:lingyun.dai@outlook.com;
结直肠癌(CRC)是一种非常普遍的癌症,经常在全球范围内诊断。生活方式被认为是CRC的重要危险因素,尤其是在零星结直肠癌的情况下。肠道微生物群在生命的头十年中经历了其自然组成的重大变化。确保肠道中的稳态至关重要,因为共生微生物群的结构和代谢活性阻止了肠道中病原体的定殖。营养不良是指肠道菌群功能或结构异常,与包括CRC在内的几种疾病有关。毫无疑问,在正确的处方和给出时,某些益生菌可能有效地恢复了肠道菌群的平衡。这可能对胃肠道的免疫调节产生有益的影响,并减少肠壁的炎症。新的研究强烈支持这样的概念,即经常使用某些益生菌可能是一种实用方法,可以成功地保护患者免受放射治疗或化学疗法的潜在有害影响。相反,被称为个性化医学的新兴治疗方法在医学领域提供了新的视角。微生物组与个性化医学之间的相关性已成为进一步研究的特别有趣领域,对治疗癌症等疾病的治疗产生了重要影响。此外,已经提到了个人医学与肠道微生物组之间与肠道相关的各种疾病的发展之间的关系。这项研究旨在研究肠道菌群中营养不良与大肠癌的潜在关系,以及益生菌可能参与结肠癌的改善。
感谢您对临床肿瘤学家职位感兴趣,该职位的专科兴趣为上、下消化道肿瘤学。成功应聘者将加入一个成熟的临床和医学肿瘤学家团队,该团队已为什罗普郡、特尔福德、雷金和波伊斯的胃肠道患者提供护理。该职位还将与新任命的上消化道团队的医学肿瘤学家密切合作。该职位持有者将加强胃肠道团队并支持服务的增长和发展。该团队由 4 名临床护理专家提供支持,其中一名是新任命的护士顾问,将在上消化道工作方面拥有越来越多的自主权。肿瘤科服务是临床试验的广泛采用者,在胃肠道组合中进行了 4 次试验。这种强烈的研究和创新精神将使该职位持有者能够在新试验出现时进行合作。什鲁斯伯里和特尔福德医院 NHS 信托 (SaTH) 覆盖范围广泛,包括什罗普郡、特尔福德、雷金和波伊斯的郊区和农村社区。SaTH 覆盖的患者总数超过 575,000 人,并且随着当地移民人数的增加而不断增长,主要发生在什罗普郡和特尔福德和雷金。为此,该信托已获得 3.12 亿英镑用于医院改造,将在皇家什鲁斯伯里医院内设立一个新的 32 床位的血液科和肿瘤科病房。工程已经开始,并将于 2027 年左右交付。整个信托项目将释放房地产,从而允许在特尔福德的 Princess Royal 医院内设立一个由慈善机构资助的肿瘤科和血液科日间病房,大约在 2028 年之后。这些投资机会将成为未来服务增长的垫脚石,并进一步扩大我们多元化、多学科的员工队伍。我们期待着欢迎您加入我们的团队。
肿瘤被认为存在于无菌环境中;但是,测序技术的进步改变了这一观点,并推动了肿瘤内微生物组研究的增加。研究表明(19-21)大多数人类癌症类型都有肿瘤内菌群,包括位于肿瘤组织周围和深处的细菌群落。基于肿瘤组织的某些内在特征,例如漏水,缺氧,坏死组织和免疫特权(22),肿瘤病变可能支持细菌侵袭,生存和生长。作为消化道中最大的部分,结肠菌包含大量的各种微生物,这些微生物与宿主肠上皮细胞紧密相关(23)。代表性的肠道微生物组可能包含数十亿种不同类型的微生物细胞,超过300万基因(24),并且可能占人类微生物组的70%(25)。肠道系统可以有助于细胞致癌,并在许多人类疾病中起关键作用(26)。大约20%的肿瘤与定期定居肠道的微生物群有关(27)。尽管已知肠道微生物群对CRC的发生和进展有明显的影响,并且新证据表明它也会影响CRC
结直肠癌(CRC)占所有癌症类型的10%,是全球第三大癌症死亡原因。转移是导致CRC患者死亡的首要因素。约22%的CRC相关死亡病例在诊断时已存在转移,其中约70%的病例复发。近年来,随着新型靶向药物的应用,靶向治疗已成为CRC个体化综合治疗的一线选择。这些患者的管理仍然是一项重大的医学挑战。临床实践中最常见的CRC靶向治疗集中在抗血管内皮生长因子及其受体、表皮生长因子受体(EGFR)和多靶点激酶抑制剂。随着精准诊断技术的进步和第二代测序(NGS)技术的广泛应用,转移性结直肠癌(mCRC)中的BRAF V600E突变、KRAS突变、HER2过表达/扩增、MSI-H/dMMR等罕见靶点越来越多地被发现。同时,针对这些突变的新型治疗药物正在积极研究中。本文结合精准医疗的发展和新型分子靶向药物的发现,综述了CRC靶向治疗的临床研究进展。
摘要:炎症性肠病(IBD)是一组因对宿主肠道菌群的异常免疫反应而引起肠道炎症和病变的疾病。皮质类固醇、抗炎药和抗生素通常用于减少非特异性炎症和复发率;然而,这些治疗随着时间的推移是无效的。患有慢性结肠炎的患者更容易患上结直肠癌,尤其是那些结肠炎持续时间较长的患者。由于副作用,化疗的使用往往受到限制,导致疗效降低,迫切需要改进治疗方法并确定新的治疗靶点。近年来,癌症免疫治疗取得了重大进展,主要分为癌症疫苗、过继性细胞免疫治疗或免疫检查点阻断疗法。检查点标记在癌细胞上表达以逃避免疫系统,因此检查点抑制剂在过去 5-10 年里改变了癌症治疗。免疫检查点抑制剂在单一疗法和联合疗法中均产生了持久的临床反应。维尼小鼠是自发性慢性结肠炎的可行模型,其免疫反应与人类 IBD 相似。确定这些小鼠组织中检查点标记的表达水平将有助于深入了解疾病的发生、发展和癌症。此类信息将有助于识别新的检查点标记,并开发使用或不使用免疫检查点抑制剂或疫苗的治疗方法,以减缓或阻止疾病进展。
本综述重点介绍了结肠镜检查这一用途最广泛的 CRC 诊断测试。它仍然是 CRC 的金标准诊断工具,并且通过筛查和切除息肉或癌前病变来预防 CRC。这项工作还提供了最有前景的生物标志物,这突出表明,将新型生物标志物与临床和病理特征结合使用,可以为 CRC 患者提供更加个性化的治疗方法和针对性治疗。CRC 是全球第三大常见癌症,也是癌症相关死亡的第二大原因。印度尼西亚总人口为 273,523,621 人,估计有 396,914 例新发癌症病例和 234,511 例癌症相关死亡病例。在这些癌症病例中,估计 2020 年有 34,189 例新发 CRC 病例和 17,786 例 CRC 死亡病例。与远端结肠或近端结肠相比,大多数 CRC 病例位于直肠。临床体征、症状和治疗方法各不相同,取决于 CRC 的分期和位置。这些癌症位置在相关的分子改变方面有所不同。结肠镜活检中的肿瘤组织生物标志物测试可帮助医生选择特定的 CRC 治疗方法,并且可使用这些测试确定预后价值、预测因素和靶向治疗。针对 KRAS/NRAS/BRAF 突变或野生型肿瘤、HER2 扩增肿瘤和 NTRK 基因融合阳性的晚期或 mCRC 患者建议进行靶向治疗,而免疫治疗仅适用于 MSI-High(dMMR)状态的肿瘤。针对结直肠 CSC 的生物标志物和靶向方法正在开发中,这将具有相当大的挑战性。
摘要 将结直肠癌按不同的治疗反应分为亚组最初是根据特定生物标志物与治疗结果之间的描述性关联。最近,基于可繁殖的患者来源肿瘤样本的临床前模型提高了对疾病生物学的理解,促进了相关信息的功能验证和发现新的反应决定因素、治疗靶点以及肿瘤适应和耐药机制。我们回顾了患者来源模型对推进结直肠癌表征的贡献,讨论了它们对临床决策的影响,并强调了通过此类方法获得的结果在解释和临床可转移性方面面临的新挑战。
与大多数癌症一样,CRC 由一组分子异质性亚型组成,每种亚型都具有一系列基因组和表观基因组改变以及不同的肿瘤驱动因素。这种异质性使得标准的“一刀切”式 CRC 治疗方法无效。另一个重大挑战是,某些 CRC(例如 EOCRC)的致病机制仍然不太清楚,对其分子特征的了解仍然很少。如果没有这样的见解,相关临床前模型的开发也将无法实现。因此,使用生理相关的人类临床前模型系统进行全面研究以描述疾病发病机制的潜在分子基础的需求既迫切又尚未得到满足。这样的研究不仅可以揭示疾病机制,还可以确保发现的转化潜力仍然很高。