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转移性黑色素瘤患者的 Nivolumab 血清浓度可能与预后和增强的免疫活性有关：基因分析回顾性分析
摘要 背景 纳武单抗是一种抗 PD-1 抗体，获批用于治疗转移性黑色素瘤 (MM)，关于药物暴露与患者结果之间相关性的证据仍然有限。 方法 在这项观察性回顾性研究中，我们评估了 88 名 MM 患者的纳武单抗浓度是否与治疗反应有关，以及患者的基因特征是否在这种关联中发挥作用。 结果 我们观察到纳武单抗血清浓度与临床结果（以总体和无进展生存期衡量）之间存在统计学上显着的相关性。此外，获得临床或部分反应的患者的纳武单抗水平往往高于达到病情稳定或病情进展的患者。然而，差异并不具有统计学意义。特别是，达到临床反应的患者的纳武单抗浓度明显更高，并呈现出独特的基因特征，ICOS 和其他参与效应 T 细胞介导的促炎途径的基因的激活更明显。结论总之，这些初步结果表明，在 MM 患者中，nivolumab 浓度与临床结果相关，并且与 ICOS 和其他参与 T 效应细胞激活的基因表达增加有关。
通过斜率光谱技术验证 mRNA 浓度测定：矩阵方法
基于 mRNA 的疗法不同于小分子和其他生物制剂，它们代表着重大的分析挑战。为了在竞争激烈的市场中竞争并符合监管标准，需要对临床前/临床测试和批次放行进行 mRNA 表征。更快、更可靠的结果需要创新的解决方案来应对这些分析挑战。核酸浓度测定是通过测定 260 nm 分析波长下的紫外 (UV) 吸光度来测量的。这些吸光度测量允许科学家根据已知的 RNA 消光系数来测量核酸浓度。它们在 260 nm 处的最大吸光度峰的光谱特征与核酸浓度成正比。这种紫外核酸定量方法的优点是简单、直接，并且只需要少量样品即可进行测量。然而，分析实验室遇到的一个挑战是其特异性的局限性，因为吸收相似波长的基质成分会导致随后的核酸浓度测定不准确。我们观察到，当前传统的基于比色皿的 UV 解决方案中使用 1 cm 比色皿和/或较小固定光程长度的标准固定光程长度 UV 仍然无法解决给定测量的质量问题，并且需要数小时的调查时间。使用稀释因子（这会增加制备时间和变异性）和固定光程长度测量来确定溶液中 UV 发色团的浓度，并不能提供一种可在公司或流程内平台化的易于转移且可靠的方法。如今，研究人员可以在存在化学和核酸杂质（尤其是 DNA 和 dsRNA）的情况下选择性地量化核酸吸光度。分析软件使用全光谱数据和高级算法来识别核酸杂质并提供校正的核酸浓度。
b'Abstract：先兆子痫是一种异质和多器官心血管疾病的怀孕。在这里，我们报告了使用灯笼掺杂的上转换纳米颗粒与靶向两个不同的生物标志物检测前偏球症的抗体相结合的新型基于带状的侧向流量测定（LFA）的开发。我们首先使用ELISA测量了早期发作前启示剂（EOPE）的个体的循环血浆FKBPL和CD44蛋白浓度。我们证实，CD44/FKBPL比在EOPE中降低了，具有良好的诊断潜力。使用我们的快速LFA原型，我们实现了检测的下限：FKBPL的10 pGML 1，CD44的15 pgml 1，这比标准ELISA方法低一个以上。使用临床样本，CD44/FKBPL比的截止值为1.24，可提供100％的阳性预测值和91％的负预测值。我们的LFA表现出对子痫前期快速敏感的护理测试的希望。
b'Abstract：先兆子痫是一种异质和多器官心血管疾病的怀孕。在这里，我们报告了一种基于灯笼的侧面转换纳米颗粒的新型基于带状的横向流量测定法（LFA）的开发，该纳米颗粒与靶向两个不同的生物标志物的抗体相结合，以检测前启示性的前子症。使用ELISA，我们首先测量了早期发作前脱位（EOPE）的个体的循环血浆FKBPL和CD44蛋白浓度。我们确认CD44/FKBPL比在EOPE中降低，具有良好的诊断潜力。使用我们的快速LFA原型，我们获得了提高的检测下限：FKBPL的10 pgml 1，CD44的15 pgml 1，比标准ELISA方法低一个以上。使用临床样本，CD44/FKBPL比的截止值为1.24，可提供100％的正预测值，而负预测值为91％。我们的LFA表现为子痫前期快速且高度敏感的护理测试。
供应链集中和企业金融
Enterprise Financialization将通过挤出主要企业基金来阻止企业的设备更新和技术创新。供应链集中的风险和利益将影响企业金融化。本文从2009年至2021年中选择了中国A股份上市公司的面板数据，并使用固定效应回归来分析供应链集中度对企业金融化的影响。结论表明：供应商和客户的集中度都大大促进了企业的财务，并且在一系列测试之后，该结论仍然有效。这种金融化影响在四个方面是异质的：财产权的性质，企业规模，工业竞争的强度以及企业所在地区的经济发展水平；机制分析表明，客户集中度可以通过上游商业信贷影响企业金融化，但是供应商的集中度不能通过下降商业信贷影响企业金融化。
BWC0977的最低抑制浓度评估是一种新型细菌拓扑异构酶抑制剂，针对最近的抗药性临床分离株TAR
MIC是根据临床和实验室标准研究所方法论和指南确定的，麦克风90被推论用于评估其体外效力。BWC0977溶解在DMSO中以制造初始库存溶液并进行肉汤微稀释，并将其进一步稀释为阳离子调整后的Mueller-Hinton Broth（CAMHB），以在测试板中的顺序稀释。比较器化合物。连续分离株（社区和医院相关的来源，包括皮肤和软组织，呼吸道，血液，尿路和胃肠道感染）在2017 - 2018年收集的全球医疗中心在IHMA上收集的，没有特定的偏见，而没有特定的偏见。MIC，分别是从血液，腹腔内，生殖器官，呼吸道，呼吸道，流动和软组织和尿道的感染中分别从全球医疗中心收集的。
法国成年人尿液双酚浓度与糖尿病或糖尿病前期的关系：一项横断面研究
2 型糖尿病是由于胰腺分泌胰岛素不足或所分泌胰岛素的作用降低引起的慢性疾病。糖尿病相关死亡率和发病率以及疾病成本使其成为一项重大的公共卫生挑战。根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，全球成人糖尿病患病率已从 1980 年的 4.7% 上升至 2014 年的 8.5% [1]。根据国际糖尿病联合会的数据，预计 2021 年患病率将达到 10.5%，2045 年将上升至 12.2% [2]。年龄、性别、肥胖、久坐的生活方式和家族史是已知的 2 型糖尿病风险因素，但该疾病的不良发展促使人们寻找可能诱发血糖紊乱的新因素 [3,4]。糖尿病前期是糖尿病和心血管疾病的高危状态，但在此阶段实施有效的策略可以延缓或预防糖尿病的发展[5]。在法国，根据 2006—2007 年法国营养与健康调查（ENNS）的数据，糖尿病和糖尿病前期的患病率分别估计为 5.1% 和 5.6%，而在 2014—2016 年 Esteban 调查中，这一数字达到 7.4% 和 9.9%[6]。近年来，国际上关于环境化学物质暴露对糖尿病病因的潜在贡献的研究迅速增多。虽然因果关系尚未得到证实，但已发现环境中的某些化学物质与糖尿病之间总体呈正相关。因此，有必要继续研究，以提高我们对环境暴露所起的作用的认识，并促进预防策略的实施[7]。某些环境化学物质是内分泌干扰物质，即能够干扰血液中的激素并作用于调节血糖和血脂的器官的物质。观察性研究表明，内分泌干扰化学物质与糖尿病流行呈正相关 [8-11]。双酚 A (BPA) 是一种已知的内分泌干扰化学物质，这意味着它可能是糖尿病的一个风险因素。BPA 在环境中无处不在，尤其是在食品包装、饮用水、牙科材料、热敏纸、家用灰尘和烟草烟雾中，使得超过 90% 的个体的尿液中可以检测到其浓度 [8-11]。实验研究表明，BPA 在胰岛素抵抗、脂肪生成和胰腺 β 细胞功能障碍的发展中起着重要作用 [12, 13]。研究表明，小鼠长期接触 BPA 会导致脂肪组织质量增加和高血糖症 [12]。在人类中，根据两项主要基于横断面研究的荟萃分析，尿液 BPA 浓度与糖尿病风险显著相关 [14、15]。据我们所知，只有一项研究调查了糖尿病前期与 BPA 之间的关系：作者观察到尿液中 BPA 水平较高与糖尿病前期之间存在独立的正相关关系 [ 16 ]。对其他类型双酚的研究很少，例如双酚 S (BPS) 和双酚 F (BPF)。然而，在中国进行的一项病例对照研究表明，尿液 BPS 与糖尿病之间存在显著关联 [ 17 ]。在法国，1994 年至 1996 年间对一个人口样本进行的一项前瞻性研究报告称，尿液中检测到 BPS 的主要代谢物与糖尿病发病率有关 [ 18 ]。因此，用更新的数据来证实这些结果将会很有趣。尽管在国际层面上描述了这些生物学机制并发现了双酚与糖尿病之间的关联，但在法国进行的研究却很少。此外，法国国家健康研究（Esteban）针对环境、生物监测、身体活动和营养开展的研究 [19] 构成了研究这种关联的相关数据来源。因此，本研究的目的是基于 Esteban 研究，探讨法国成年人口中 BPA、BPS 和 BPF 暴露与糖尿病或前驱糖尿病患病率之间的关系。
硫还原地杆菌在环境相关浓度下对半胱氨酸相关硫醇化合物的代谢周转
已知低分子量 (LMM) 硫醇化合物对各种生物体的许多生物过程都很重要，但 LMM 硫醇在厌氧菌中的研究不足。在这项工作中，我们研究了模型铁还原细菌 Geobacter sulphurreducens 对具有与半胱氨酸相关化学结构的纳摩尔浓度 LMM 硫醇的产生和周转。我们的结果表明，G. sulphurreducens 根据细胞生长状态和外部条件严格控制硫醇的产生、排泄和细胞内浓度。内源性半胱氨酸的产生和细胞输出与 Fe(II) 的细胞外供应相结合，这表明半胱氨酸排泄可能在细胞向铁蛋白的运输中发挥作用。添加过量的外源性半胱氨酸导致细胞将半胱氨酸快速大量地转化为青霉胺。添加同位素标记的半胱氨酸的实验证实，青霉胺是由半胱氨酸 C-3 原子二甲基化形成的，而不是通过对半胱氨酸暴露的间接代谢反应形成的。这是首次报道该化合物的从头代谢合成。青霉胺的形成随着外部暴露于半胱氨酸而增加，但该化合物并未在细胞内积累，这可能表明它是 G. 硫还原菌维持半胱氨酸稳态的代谢策略的一部分。我们的研究结果强调并扩展了严格厌氧菌中介导半胱氨酸样 LMM 硫醇稳态的过程。青霉胺的形成尤其值得注意，这种化合物值得在微生物代谢研究中引起更多关注。
供应链集中和公司金融
我们调查依靠主要供应商或客户（将其定义为供应链集中）的企业是否比由于供应链压力而持有比其他公司更多的财务资产。我们发现，具有较高供应链浓度的企业具有较高的财务化水平。企业的竞争能力降低了其实质化水平，但不能扭转供应链浓度的不利影响。此外，我们还探索了使用调解效应方法的供应链浓度和公司财务化之间关系的机制。我们发现，供应链集中度会损害公司的主要业务利益，导致公司持有更多财务资产。主要的业务利益渠道扮演部分中介角色。我们的发现表明，对大型供应商/客户的过度依赖会导致公司逃脱现实并采用虚拟经济学。
CFHR3 的变化通过控制因子 H 浓度来决定对脑膜炎球菌病的易感性
Vikrant Kumar，1，2，35 Richard B. Pouw，3，4，5，35 Matias I. Autio，1，6，35 Manfred G. Sagmeister，7，35 Zai Yang Phua，1 Lisa Borghini，1，26，26，26，26，27 Ouwer，4，5 Ellie Pinnock，10 Jan Hazelzet，12 Marieke Emonts，13，14，15 Michiel van der Flier，16，17 Mark Rei，然后，每个霍夫曼18岁。 Es，23，24，25 Salas，25，Colk Fin 10 Enitan D. Carrol，28 Andrew J. Pollard，29 Lachlan J. Coin，30 Werner Zenz，Werner Zenz，7 Diana Wouters，4，4，5 Lay Teng Ang，9 Martin L.
神经科学和生物行为评论
摘要简介：抗生素通常是在重症监护中处方的，鉴于这些患者的药代动力学（PK）参数的差异很大，药物PK在治疗过程中经常有所不同，患有治疗衰竭或毒性的风险。因此，重症患者的足够抗生素给药非常重要。涵盖的区域：本综述概述了PK的基本原理和抗生素的药效学以及可能影响抗生素剂量的主要患者和病原体特征以及调整剂量的不同方法。专家意见：根据每日药物浓度监测，应针对氨基糖苷和糖肽进行剂量调整。对于糖肽，特别是万古霉素，应每天评估残留的浓度（CRE）。对于β-内酰胺抗生素，应进行负载剂量，然后进行三种不同的方法，因为在大多数中心很少使用TDM：1）应根据肾功能和其他危险因素对抗生素方案进行调整； 2）列表或软件可用于计算每日剂量； 3）TDM应在治疗开始后24–48 h进行；但是，需要在24小时内进行适当调整剂量方案的结果。根据TDM结果，应降低或增加药物给药。