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泛素和相思性作为急性髓样白血病的生物标志物对化学疗法的反应
泛素和类似泛素的SUMO共价结合到数千种蛋白质以调节其功能和命运。与其偶联的许多酶在癌症中均具有异化，并参与癌细胞对疗法的反应。我们在这里描述了这些酶活性的生物标志物及其用于预测急性髓样白血病（AML）对标准化疗（Daunorubicin-DNR和Cytarabine-ARA-CAR）的反应。我们比较了从化学敏感和化学耐药的AML细胞中提取物在蛋白质阵列上发现的9,000种蛋白质上偶联的泛素或SUMO-1的提取物的能力。我们识别了122个蛋白质，这些蛋白质通过这些翻译后的修改器的结合标记了对DNR和/或ARA-C的抗性。基于此签名，我们定义了预测AML患者对标准CHEMAPER的反应的坚定评分。我们最终开发了一种小型化测定，允许轻松评估所选生物标记物的修改水平，并在患者细胞提取物中验证了它。因此，我们的工作确定了一种新型的基于泛素的生物标志物，可用于预测癌症患者对治疗的反应。
对具有较高靶向效率的纳米颗粒的抗体结合的多功能和健壮方法
摘要：抗体在纳米医学中的应用现在是研究中的标准实践，因为它代表了一种创新的方法10，以选择性地将化学疗法剂选择性地授予肿瘤。在不同类型的11种癌症中过表达的各种靶标或标记导致对抗体共轭纳米颗粒的需求很高，这些纳米颗粒具有通用性且易于自定义。考虑到上的12缩放，抗体共轭纳米颗粒的合成应简单且高度可重现。在这里，我们开发了一种简便的涂料13策略，使用“单击化学”生成抗体共轭纳米颗粒，并进一步评估了它们对癌细胞14表达不同标记的选择性。我们的方法始终被重复以与CD44和EGFR的抗体结合，这是15个是显着的癌细胞标记。官能化的颗粒分别对CD44和EGFR过表达16个细胞具有出色的细胞特异性。我们的结果表明，开发的涂层方法可再现，多功能，无毒，可用于具有不同抗体的17个粒子功能化。这种嫁接策略可以应用于各种纳米颗粒，并将为未来的靶向药物输送系统的发展提供18个致敬。19
核酸药物的递送载体和化学共轭策略的最新进展
摘要：随着新抗癌药物的发展，正在探索新型的癌症治疗方式。多年来，常规方式，例如小型化学药物和抗体药物，通过“抑制靶蛋白的功能”来起作用。近年来，核酸药物（例如ASOS和siRNA）吸引了人们的注意作为癌症治疗的一种新方式，因为核酸药物可以直接促进靶基因的“功能丧失”。最近，用于癌症治疗的核酸药物已广泛开发，其中一些药物目前正在临床试验中进行研究。要开发用于癌症治疗的新型核酸药物，必须将包括我们自己在内的癌症研究人员覆盖和理解这些最新发现。在这篇综述中，我们介绍并概述了各种DDS和配体修饰技术，这些技术被用于改善核酸药物的成功和发展，然后我们还讨论了核酸药物开发癌症治疗的未来。我们认为，这一综述将提高全球核酸药物的认识，并为这些药物的新型癌症靶向版本的未来开发增强动力。
通过与小分子结合进行二核苷酸的细胞递送：针对抗癌应用的翻译起始
已经设计出许多抗 DcpS 的二核苷酸帽类似物，它们通过将三磷酸盐桥中的一个或多个氧原子用另一个原子或原子组替换（例如，带有非桥接 g - O -到-S、g - O -到-BH 3 、b - O -到- BH 3 的化合物、39,40 桥接 b - g - O -到-CH 2 或 b - g - O -到-NH、41 – 43 或 5 0 - O -到-S [5 0 -PSL] 44 ），并且在兔网织红细胞裂解物中显示出优异的效力和稳定性。然而，这些化合物的潜在用途从未在体内得到证实。在这里，我们试图开发一种基于配体的方法将二核苷酸帽类似物递送到细胞中，该方法也适用于其他生物相关的二核苷寡磷酸盐。作为潜在的转运蛋白，我们评估了几种之前被确定为各种（大）生物分子转运载体的小分子配体（图 1）。测试的配体包括使用受体介导的内吞途径的叶酸；45 生物素，主要由高亲和力生物素转运蛋白吸收；46 葡萄糖，通过协助扩散进入细胞；47 和胆固醇，促进小分子被动扩散进入细胞。48 为了选择最活跃的配体和理想的细胞培养模型，我们首先使用流式细胞术、共聚焦显微镜和荧光相关光谱 (FCS) 研究了简单的荧光探针。基于这些研究，我们合成了几种用精选配体和荧光染料修饰的帽类似物，以验证这些配体能够将带负电荷的二核苷寡磷酸盐转运到细胞中。在确认概念证明后，我们合成了一系列对 DcpS 敏感性不同的帽类似物，并将它们与最有效的配体结合，以检查它们在体外和对乳腺癌细胞的生物活性。结果，我们鉴定出几种具有良好细胞通透性、高活性和体外稳定性以及诱导癌细胞凋亡能力的化合物。
通过两性离子聚合物结合和肽融合最大限度地降低 CRISPR/Cas9 系统的脱靶频率
目前，CRISPR/Cas9 系统已广泛应用于各类生物和细胞的基因组编辑。1,2 遗憾的是，它还会在与靶序列相似的非靶位点引起不必要的突变。3 非靶突变是由 CRISPR/Cas9 RNPs 对 DNA 序列的非特异性识别引起的。4 已证明，除了最佳 PAM 序列 5-NGG-3 之外，Cas9 还可以切割具有 5-NAG-3 或 5-NGA-3′PAM 的位点，尽管效率较低。5 此外，20 nt 的单向导 RNA（sgRNA）可以识别与 sgRNA 存在多达 3 - 5 个碱基对错配的 DNA 序列，这表明在人类基因组中特定核酸酶的可能结合位点多达数千个。 3 此外，CRISPR/Cas9 可以诱导与 RNA 引导链相比含有一些额外碱基（“ DNA 凸起”）或一些缺失碱基（“ RNA 凸起”）的 DNA 序列进行非靶向切割。6 非靶向 DNA 切割可导致
DNA目标关联中金黄色葡萄球菌Cas9的动力学
摘要尽管医疗保健方面取得了进步，但癌症仍然对人类健康的主要威胁。抗体 - 药物结合物（ADC）是一种有希望的靶向疗法，可以克服对正常组织的不良副作用。在这一领域，当前的挑战是获得偶联物的均匀制剂，其中定义数量的药物与特定的抗体位点结合。基于网站的半胱氨酸共轭通常用于获得同质ADC，但由于需要广泛的抗体工程来确定最佳结合位点和还原 - 氧化方案是每种抗体的特异性，因此这是一种耗时且昂贵的方法。因此，需要对已经批准的抗体疗法提供同质性和直接适用性的ADC平台。在这里，我们用曲妥珠单抗作为模型来描述一种从任何人类免疫球蛋白1（IgG 1）中得出2（IgG 1）的药物与抗体比为2的均质ADC的新方法。该方法基于两个重组HEK293独立培养物中重链（HC）和轻链（LC）的产生，因此未改变原始的氨基酸序列。分离的LC有效地连接到单个药物链链（VCMMAE）构建体并混合到分离的HC二聚体，以获得正确折叠的ADC。根据ADC同质性（HIC-HPLC，MS），纯度（SEC-HPLC），孤立的抗原识别（ELISA）和生物学活性（HER2阳性乳腺癌细胞细胞毒性测定）对工作的相关性进行了验证。
纳米封装和共轭技术在脂质纳米粒子的开发中的应用，该技术可递送核酸材料以实现基因治疗
摘要：纳米封装和结合是药物递送的主要策略。纳米粒子有助于提高封装和靶向效率，从而优化治疗效果。通过纳米粒子技术，替换有缺陷的基因或将新基因递送到患者的基因组中已成为可能。装载有遗传物质的脂质纳米粒子 (LNP) 旨在递送到特定的靶位以实现基因治疗。脂质外壳保护脆弱的遗传物质免于降解，然后成功地将有效载荷释放到细胞内，在那里它可以整合到患者的基因组中并随后表达感兴趣的蛋白质。本综述重点介绍了 LNP 和纳米制药技术的开发，以提高基因治疗的效力、降低毒性、靶向特定细胞和释放遗传物质以实现治疗效果。此外，我们还讨论了制备技术、封装效率以及结合对 LNP 递送核酸物质功效的影响。
小分子抑制剂和生长因子共轭与丝质素衍生的生物学
摘要：表型稳定的软骨移植物的植入可以代表修复骨关节炎（OA）软骨病变的可行方法。在本研究中，我们研究了调节骨形态发生蛋白（BMP），转化生长因子β（TGFβ）和人介素1（IL-1）信号级联对人骨骨髓基质细胞（HBMSC）中的效果 - 包含的丝绸丝绸纤维蛋白胶质素胶质素（Sf-Gelatin（Sf-Gelatin（Sf-Gelatin））。选定的小分子LDN193189，TGFβ3和IL1受体拮抗剂（IL1RA）与SF-G生物材料共轭，以确保持续释放，增加生物利用度和可打印性，并由ATR-FTIR，释放Kinetics和Hapre-Ftair，Kinetics和Hapor-fterirics确认。在OA诱导培养基中孵育具有软骨分化的HBMSC的3D生物打印构建体14天，并通过详细的QPCR，免疫荧光和生化分析进行评估。尽管供体之间的观察结果存在很大的异质性，但IL1RA分子说明了增强关节软骨成分表达的最高效率，从而减少了肥厚型标记物（由Genemania工具重新验证）的表达，并降低了HBMSCS的炎症分子的产生。因此，这项研究表明了一种新的策略，可以开发一种化学装饰，可打印和仿生的SF-G生物互联，以产生透明的软骨移植物，可抵抗获得OA性状，可用于治疗退化的软骨病变。关键字：骨关节炎，信号通路，软骨发生，丝质纤维素明胶生物学，3D生物打印，软骨细胞肥大
Fernandez Teran，RicardoJosé等。解剖rhenium（i）Carbo
Sullivan，27 Dempsey，28 Ishitani，29和其他30-32岁，就其地面和激发态特性研究了不同的rhenium（I）羰基配合物。在这些配合物的设计中，持续的挑战是它们的吸收扩展到电磁谱的可见和近红外（NIR）区域。我们已经表明，通过在配体框架的远程位置引入像NME 2这样的强有力的捐赠组，激发状态的角色发生了变化（例如，在复合物1a和1b之间，方案1）从金属到配体电荷转移（MLCT）到内聚电荷转移（ILCT）。这导致了Ca的红移。100 nm的吸收最大值和B 200倍的寿命增加，伴随着B灭绝系数增加了5倍。24
Site-selective template-directed synthesis of antibody Fc conjugates with concomitant ligand release
window of the product, as illustrated by several studies. 2 – 12 In the ADC eld, site-speci c technologies of all types now domi- nate new ADCs entering into clinical trials. However, the recent work of ImmunoGen comparing homogenous and heteroge- nous ADCs that generate the same metabolites, suggests that site-speci c technologies may not always enhance the phar- macokinetics of the drug and may also detrimentally alter its toxicity pro le. 13 – 15 In fact, several criteria such as the nature of the payload, the linker, the conjugation chemistry, the drug- antibody ratio (DAR), the hydrophobicity of the ADC may have an impact on the in vivo properties of the conjugate, which are for the time being di ffi cult to predict. The large number of upcoming clinical studies of site-speci cally prepared ADCs may help clarifying if there is a single conjugation chemistry that will become of widespread use, or whether other methods will also be applicable. Therefore, developing various technol- ogies is of interest for further progress in the eld. Site-speci c conjugation to an antibody is challenging due to the large number of solvent-exposed nucleophilic amino acids, in particular lysines. Despite this di ffi culty, the eld has been very proli c through developing a wide array of technologies that can be summarized as engineered cysteines, disul de