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墨西哥黑鲻表面和洞穴鱼染色体鳞片组装用于发现性状变异
生物体适应突然的极端环境变化的能力产生了一些最剧烈的快速表型进化的例子。墨西哥四眼鱼（Astyanax mexicanus）在墨西哥东北部的表层水域中数量丰富，但洞穴环境的反复殖民化导致几个种群的洞穴表型独立进化。在这里，我们展示了这个物种的三个染色体规模的组装，一个表面种群和两个洞穴种群，从而首次对独立进化的洞穴种群进行全基因组比较，以评估适应洞穴环境进化的遗传基础。我们的组装代表了最高质量的序列完整性，预测的蛋白质编码和非编码基因指标远远超过了之前的资源，并且据我们所知，超过了所有长读组装的硬骨鱼类基因组，包括斑马鱼。全基因组同源比对显示洞穴形式中的基因顺序高度保守，而与其他系统发育上近或远的硬骨鱼类物种相比，染色体重排的数量更多。通过系统发育评估羊膜动物远缘分支的单个基因直系同源性，我们发现了 A. mexicanus 独有的基因直系群。与代表性表面鱼类基因组相比，我们发现了大量的结构序列多样性，这里定义为插入和删除的数量和大小以及洞穴形态之间的扩展和收缩重复。这些新的更完整的基因组资源确保了更高的性状分辨率，可用于对物种内显著性状差异进行比较、功能、发育和遗传研究。
器官作为基本发现和翻译的工具...
复杂的三维体外器官模型或器官提供了一种独特的生物学工具，其优势比二维细胞培养系统具有明显的优势，这可能过于简单，动物模型可能太复杂，可能无法概括人类的生理学和病理学。在驱动干细胞分化为不同的器官类型方面取得了重大进展，尽管仍然存在一些挑战。例如，许多类器官模型都具有高的异质性，并且很难完全融合体内组织和器官发育的复杂性，以忠实地再现人类生物学。成功解决此类局限性将增加器官的生存力作为药物开发和临床前测试的模型。在2022年4月3日至6日，在Keystone研讨会上召集了“器官开发和生物学专家”，“器官作为基本发现和翻译的工具”，讨论了这种相对较新的模型系统对人类发展和疾病的最新进步和见解。
金刚烷在药物研发中的作用
金刚烷（三环[3.3.1.1 1,7 ]癸烷；1，图 1）是分子最小的二元化合物，1933 年从原油中分离出来后首次被发现。1,2 尽管金刚烷于 1941 年首次通过化学合成，但直到 1957 年 Schleyer 报告了合成过程，金刚烷及其衍生物才开始普及。3,4 随后，该部分开始被用于药物研发计划，第一个有希望的药物突破是 1963 年发现金刚烷胺具有抗病毒活性（2，图 1）。5,6 在这份开创性报告发表后的 60 年里，金刚烷基化合物在药物化学和药物研发中得到了广泛的应用，目前有七种金刚烷基药物（3-8，图 1）用于临床。这些化合物用于治疗一系列疾病，包括病毒感染、神经退行性疾病、寻常痤疮和 2 型糖尿病。7
遗传关联和机器学习改善发现和
此预印本版的版权持有人于2024年8月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.07.31.24311310 doi：medrxiv Preprint
加速生物发现的人工智能助手
Ringel, Michael S. 等人。《打破 Eroom 定律》。《自然》评论。药物发现 (2020)。Wouters 等人。《2009-2018 年将新药推向市场所需的研发投资估算》。《JAMA》（2020 年）
多组扰动seq解锁对转录组和表观基因组的综合扰动效果的可扩展发现
单细胞CRISPR筛选将遗传扰动与转录状态联系起来，但是将这些诱导的变化与其调节基础相连的高通量方法受到限制。在这里，我们引入了多种颗粒式seq，扩展了单细胞CRISPR筛选，以同时测量扰动诱导的基因表达和染色质访问性的变化。我们在人RPE-1细胞中的13个染色质重塑剂的CRISPRI筛选中应用多个颗粒式seq，通过改进的方法通过捕获来自核RNA的条形码转录的改进方法，使SGRNA身份有效地分配到单核。我们将表达和可及性测量组织到描述扰动对细胞状态的综合效果的一致程序中，发现ARID1A和SUZ12敲低诱导了富含发育特征的程序。扰动的假次分析将可访问性的变化与基因表达的变化联系起来，突出了多模式pro填充的价值。 总体而言，我们的方法提供了一个可扩展的实现系统，以剖析调节逻辑基础细胞状态。扰动的假次分析将可访问性的变化与基因表达的变化联系起来，突出了多模式pro填充的价值。总体而言，我们的方法提供了一个可扩展的实现系统，以剖析调节逻辑基础细胞状态。
AI辅助发现用于储能的高温电介质
静电电容器在现代电气系统中作为储能设备起着至关重要的作用。能量密度是静电ca citor的功绩的形式，主要取决于介电材料的选择。大多数行业级聚合物电介质都是灵活的聚合物或刚性芳香剂，具有高能量密度或高热稳定性，但并非两者兼而有之。在这里，我们采用了人工智能（AI），建立的聚合物化学和分子工程，以发现聚元素和聚酰亚胺家族中的一组介电。许多发现的电介质在较大的温度范围内表现出较高的治疗稳定性和高能量密度。这样的介电在200°C下显示8.3 j cc -1的能量，这是该温度下任何市售聚合物介电的值11倍。我们还评估了进一步增强多元出生烯和聚酰亚胺家族的途径，从而使这些电容器能够在苛刻的应用（例如航空航天）中表现良好，同时在环境上可持续。这些发现在85 - 200°C温度范围内扩大了静电电容器的潜在应用，目前没有良好的商业解决方案。更广泛地，这项研究证明了AI对Che-Che-Che-Che-Che-Che-Che-Che-Che-Che-Chemitter结构产生和财产预测的影响，强调了静电电容器以外的材料设计发展的潜力。
基于OMIC的生物标志物发现脂肪性肝病的机会和障碍
与肥胖和过度使用酒精有关的肝病的患病率上升正在加剧对旨在社区筛查，诊断脂肪性肝炎的诊断和明显的纤维化，监测，预后，预测和预测治疗效率的需求。OMICS方法论和生物信息学的力量的突破创造了一个极好的机会，将技术进步应用于临床需求，例如开发个性化医学的精确生物标记。通过OMICS技术，从基因到循环蛋白的生物学过程以及包括细菌，病毒和真菌在内的微生物组，可以在轴上进行研究。然而，基于OMIC的生物标志物发现和验证存在重要障碍，包括使用未靶向平台的半定量测量结果，这些测量可能表现出很高的分析性，间和个体内部方差。标准化方法以及在不同种群中验证它们的需求提出了挑战，部分原因是疾病的复杂性和在不同疾病阶段生物标志物表达的动态性质。当研究未能提供监管批准所需的知识时，缺乏有效性会导致失去机会，所有这些都会导致这些发现延迟翻译成临床实践。虽然没有基于OMIC的生物标志物已经成熟到临床实施，但生成的数据范围已经可以假设 - 免费发现了许多候选生物标志物，这些候选生物标志物需要进一步验证。要探索OMICS技术的许多机会，肝病学家需要详细了解各种OMICS之间的共同点和差异，以及这些方法的障碍和优势。
AtomAgents：通过物理学进行合金设计和发现——……
新合金的设计是一个多尺度问题，需要采用整体方法，包括检索相关知识、应用先进的计算方法、进行实验验证和分析结果，而这个过程通常很慢，只有人类专家才能完成。机器学习 (ML) 可以帮助加速这一过程，例如通过使用深度替代模型将结构和化学特征与材料特性联系起来，反之亦然。然而，现有的数据驱动模型通常针对特定的材料目标，在整合领域外知识方面的灵活性有限，无法适应新的、不可预见的挑战。在这里，我们通过利用多个 AI 代理的独特功能来克服这些限制，这些代理在动态环境中自主协作以解决复杂的材料设计任务。所提出的物理感知生成式 AI 平台 AtomAgents 结合了大型语言模型 (LLM) 的智能以及在各个领域具有专业知识的 AI 代理之间的动态协作，包括知识检索、多模态数据集成、基于物理的模拟以及跨模态的综合结果分析，其中包括数值数据和物理模拟结果的图像。多智能体系统的协同努力可以解决复杂的材料设计问题，例如自主设计与纯金属相比性能增强的金属合金。我们的结果能够准确预测合金的关键特性，并强调了固溶体合金化在引导先进金属合金开发方面的关键作用。我们的框架提高了复杂多目标设计任务的效率，并为生物医学材料工程、可再生能源和环境可持续性等领域开辟了新途径。
枯草芽孢杆菌作为生物合成基因簇的自然产品发现和工程的宿主
枯草芽孢杆菌是一种革兰氏阳性细菌，属于多功能枯草芽孢杆菌基团，以及pumilus芽孢杆菌，扁豆芽孢杆菌和阿甘洛氏芽孢杆菌。1,2它表现出一种出色的遗传多样性，使其能够适应各种生态壁ni，范围从深海热液通风口到土壤和人类胃肠道。3,4其形成对恶劣条件有抵触的孢子的能力进一步有助于枯草芽孢杆菌在这些具有挑战性的环境中的生存。5为了在其特定栖息地中获得选择性优势，枯草芽孢杆菌还产生了广泛的生物活性代谢物库，包括聚酮化合物（PKS），非尖型体肽（NRPS），核糖体合成和后变性型eDi peptides（ripps）和terpials ant portials and terpent ant potport potport potpotirimicrip portimirimicrip。6,7该物种还用作农业中的生物防治药物，用于打击植物病原体并促进植物生长。6,8