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营地效应子PKA介导果蝇血液 - 脑屏障的形成和成熟
摘要果蝇的血脑屏障（BBB）包含薄的上皮胶质神经胶质（SPG），该层通过形成富含钾的血膜的神经索，并通过形成富含钾的血膜将其隔离，并通过形成富含钾的血晶层隔离。以前，我们确定了一种新型的GI/GO蛋白偶联受体（GPCR），Moody是胚胎阶段BBB形成的关键因素。然而，在BBB形成和成熟中，情绪信号传导的分子和细胞机制尚不清楚。在这里，我们将依赖性的蛋白激酶A（PKA）鉴定为地层所需的至关重要的情绪低落效应子，以及在幼虫和成人阶段持续的SPG生长和BBB维护。我们表明，PKA在SPG细胞的基础侧富集，并且这种喜怒无常/PKA途径的极化活性可很好地调节巨大的细胞生长和BBB完整性。喜怒无常/PKA信号传导以高度协调的时空方式准确调节了肌动球蛋白的收缩性，囊泡贩运和适当的SJ组织。这些作用部分由PKA的分子靶标MLCK和RHO1介导。此外，SJ超微结构的3D重新冲突表明，单个SJ段而不是其总长度的连续性对于产生适当的细胞细胞密封至关重要。基于这些发现，我们建议在控制细胞生长和维持BBB的完整性过程中，在SPG次级上皮的连续形态发生过程中，两极分化的喜怒无常/PKA信号在控制细胞生长和维持BBB的完整性方面起着核心作用，这对于在器官发生过程中维持组织大小和脑稳态至关重要。
CISH 的基因编辑可独立于免疫检查点细胞表面配体的表达增强 T 细胞效应程序
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 （未经同行评审认证）提供，是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者，此版本于 2021 年 8 月 17 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.08.17.456714 doi：bioRxiv 预印本
1 类 CRISPR-Cas 效应子的化学性质
在原核生物中发现的多种抗病毒防御机制中，CRISPR-Cas 系统是已知的唯一一种用于检测和破坏噬菌体和质粒的 RNA 编程途径。第 1 类 CRISPR-Cas 系统是这些适应性免疫系统中分布最广泛、种类最多的系统，它使用 RNA 引导的多蛋白复合物来寻找外来核酸并触发其破坏。在这篇综述中，我们描述了这些多亚基复合物如何靶向和切割 DNA 和 RNA，以及调节分子如何控制它们的活性。我们还重点介绍了它与使用单蛋白效应子的第 2 类 CRISPR-Cas 系统以及其他类型的细菌和真核免疫系统的异同。我们总结了第 1 类 CRISPR-Cas 系统在 DNA/RNA 修饰、基因表达控制和核酸检测方面的当前应用。
热休克黑色素瘤细胞裂解物疫苗通过原型效应 T 细胞抑制肿瘤生长来增强肿瘤浸润
摘要 背景 免疫检查点阻断剂 (ICB) 疗法已显示出对某些癌症患者的生存益处。然而，许多患者仍然对治疗有抵抗力或获得性耐药性，这促使人们探索补充免疫疗法。因此，癌症疫苗提供了一种有吸引力的替代方案。多种肿瘤相关抗原与强效佐剂的最佳递送似乎对疫苗有效性至关重要。 方法 这里，使用 B16F10 小鼠黑色素瘤模型测试了一种名为 TRIMELVax 的仿制黑色素瘤疫苗原型。该疫苗由热休克处理的肿瘤细胞裂解物与 Concholepas concholepas 血蓝蛋白作为佐剂制成。结果虽然 B16F10 裂解物提供了适当的黑色素瘤相关抗原，但通用人类黑色素瘤细胞裂解物和血蓝蛋白佐剂均能发出危险信号，促进常规 1 型树突状细胞 (cDC1) 的激活、吞噬作用和有效的抗原交叉呈递。TRIMELVax 抑制肿瘤生长并提高小鼠存活率，诱导细胞和体液免疫反应。此外，这种疫苗产生的肿瘤内 cDC1 频率增加，但没有产生常规 2 型树突状细胞 (cDC2)。与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单一疗法相比，还观察到 CD3 +、CD4 + 和 CD8 + T 细胞的浸润增强，而 TRIMELVax/抗 PD-1 组合产生更高的 CD4 + T 细胞肿瘤浸润。此外，TRIMELVax 促进了肿瘤中 PD-1 lo CD8 + T 细胞比例的增加，这是一种与肿瘤生长控制所需的原型效应细胞相关的表型，可防止功能失调的 T 细胞积聚。结论治疗性疫苗 TRIMELVax 可有效控制弱免疫原性和侵袭性的 B16F10 黑色素瘤肿瘤生长，即使在没有 ICB 的情况下也能延长荷瘤小鼠的生存期。TRIMELVax 表现出的强免疫原性鼓励对黑色素瘤患者进行临床研究。
末端执行器轮式机械臂游戏原型
中风患者难以控制上肢，导致他们的动作变得虚弱和无组织。传统疗法旨在重新训练因中风而丧失能力的受试者。正如之前的研究所关注的，具有强烈动机和治疗专注力的受试者往往比不遵循该计划的人恢复得更好。这项研究的重点是通过为用户提供轮式机械臂来训练他们的上肢，从而加强训练。用户将被要求在特定时间内反复将特定物体移动到另一个位置。机器人将帮助用户协助和重新学习他们的运动技能，并提高肌肉力量和协调性。当用户对练习做出积极回应时，训练的结果非常令人信服。大约 86% 的受试者可能更喜欢所提出的系统作为他们的家庭康复系统。方差分析 (alpha 0.05) 表明，受过训练的受试者和未受过训练的受试者在操作轮式机械臂方面没有显着差异。这意味着所提出的系统可靠且用户友好，无需助手即可使用，因此用户可以拥有更大的灵活性并提高恢复运动技能的成就。未来的工作将侧重于中风患者测试，在提高中风康复系统的有效性方面面临更多挑战和障碍。
未折叠蛋白反应效应物 XBP1u 抑制病毒基因表达和复制
摘要 未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种细胞稳态回路，通过三条 ER-核信号通路调节 ER 中的蛋白质合成和加工。一条通路由肌醇需要酶 1 (IRE1) 触发，该酶剪接 X-box 结合蛋白 1 (Xbp1) mRNA，从而使 XBP1s 表达。另一条 UPR 通路激活激活转录因子 6 (ATF6)。我们在这里表明，小鼠巨细胞病毒 (MCMV)（一种原型 b 疱疹病毒）利用 UPR 来调节其自身的生命周期。MCMV 在感染后早期激活 IRE1-XBP1 通路以减轻 XBP1u（未剪接的 Xbp1 mRNA 的产物）的抑制。XBP1u 通过阻断 XBP1s 和 ATF6 对病毒主要立即早期启动子的激活来抑制病毒基因表达和复制。这些发现揭示了 XBP1s 和 ATF6 作为病毒生命周期激活剂的冗余功能，以及 XBP1u 作为 XBP1s 和 ATF6 介导的激活的强效抑制剂的意外作用。