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摘要 - 肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型。这项研究旨在使用来自GDS3837数据集的基因表达分析在非吸烟的雄性中与III期NSCLC相关的关键生物标志物。利用机器学习算法的XGBoost，该分析实现了强大的预测性能，而AUC得分为0.835。The top biomarkers identified—CCAAT enhancer binding protein alpha (C/EBP α ), lactate dehydrogenase A4 (LDHA), UNC-45 myosin chaperone B (UNC-45B), checkpoint kinase 1 (CHK1), and hypoxia-inducible factor 1 subunit alpha (HIF- 1 α )—have been validated in the literature as being与肺癌显着相关。这些发现突出了这些生物标志物在早期诊断和个性化疗法中的潜力，强调了将机器学习与分子分析在癌症研究中的价值。索引术语 - 肺癌生物标志物，非小细胞肺癌（NSCLC），生物信息学，机器学习
利用 CRISPR-Cas9 同时进行 HDR 过表达和 NHEJ 抑制，在杨树中进行精确的外源插入和序列替换
CRISPR 介导的基因组编辑已成为生物性状遗传修饰的有力工具。然而，开发基于同源定向 DNA 修复 (HDR) 的高效、位点特异性基因敲入系统仍然是植物面临的重大挑战，尤其是在杨树等木本植物中。本文表明，同时抑制非同源末端连接 (NHEJ) 重组辅因子 XRCC4 和过度表达 HDR 增强因子 CtIP 和 MRE11 可以提高基因敲入的 HDR 效率。使用这种方法，BleoR 基因被整合到 MKK2 MAP 激酶基因的 3' 端以产生 BleoR-MKK2 融合蛋白。根据 TaqMan 实时 PCR 评估的完全编辑核苷酸，与没有 HDR 增强或 NHEJ 沉默相比，当使用 XRCC4 沉默结合 CtIP 和 MRE11 过度表达时，HDR 介导的敲入效率高达 48%。此外，HDR 增强子过表达和 NHEJ 抑制的组合还提高了基因组靶向效率，使 CRISPR 诱导的插入和缺失 (InDels) 减少了 7 倍，从而对杨树中基于 MKK2 的盐胁迫反应没有功能性影响。因此，这种方法不仅适用于杨树和植物或农作物，也适用于哺乳动物，以提高 CRISPR 介导的基因敲入效率。
利用 CRISPR-Cas9 同时进行 HDR 过表达和 NHEJ 抑制，在杨树中进行精确的外源插入和序列替换
CRISPR 介导的基因组编辑已成为生物性状遗传修饰的有力工具。然而，开发基于同源定向 DNA 修复 (HDR) 的高效、位点特异性基因敲入系统仍然是植物面临的重大挑战，尤其是在杨树等木本植物中。本文表明，同时抑制非同源末端连接 (NHEJ) 重组辅因子 XRCC4 和过度表达 HDR 增强因子 CtIP 和 MRE11 可以提高基因敲入的 HDR 效率。使用这种方法，BleoR 基因被整合到 MKK2 MAP 激酶基因的 3' 端以产生 BleoR-MKK2 融合蛋白。根据 TaqMan 实时 PCR 评估的完全编辑核苷酸，与没有 HDR 增强或 NHEJ 沉默相比，当使用 XRCC4 沉默结合 CtIP 和 MRE11 过度表达时，HDR 介导的敲入效率高达 48%。此外，HDR 增强子过表达和 NHEJ 抑制的组合还提高了基因组靶向效率，使 CRISPR 诱导的插入和缺失 (InDels) 减少了 7 倍，从而对杨树中基于 MKK2 的盐胁迫反应没有功能性影响。因此，这种方法不仅适用于杨树和植物或农作物，也适用于哺乳动物，以提高 CRISPR 介导的基因敲入效率。
trim32通过增强K63- ...
铁凋亡被认为是脊髓损伤（SCI）激活的细胞死亡途径之一。然而，管理此过程的确切调节机制仍然鲜为人知。在这里，这项研究确定了TRIM32，一种E3泛素连接酶，是神经元铁毒性神经元的关键增强子。trim32通过加速GPX4的降解来促进神经元萎缩，这是甲状腺毒性的必不可少的抑制剂。神经元中TRIM32的条件缺失显着抑制神经元的铁肿瘤并促进神经元存活，最终改善了SCI后小鼠运动功能恢复。然而，TRIM32的过表达表现出严重的神经元丧失和行为功能差，可能会因抑制剂liproxstatin-1而减弱。从机械上讲，TRIM32与GPX4相互作用，在K107处促进了GPX4的K63连接的泛素化修饰，从而增强了GPX4的p62依赖性自噬降解。此外，ROS-ATM-CHK2信号通路在S55处磷酸化的TRIM32，进一步导致SCI后GPX4泛素化和降解以及随后的神经元肥胖病，表明ROS和TRIM32之间的阳性反馈回路循环循环。在临床上，SCI患者可显着促进脂质过氧化。这些发现表明，TRIM32是一种神经元螺氏凋亡增强剂，在SCI后通过促进K63连接的泛素化和随后的p62依赖性自载体脱离GPX4的GPX4，对小鼠的神经元存活和运动型恢复有害。
在GWAS基因座附近发现的De从头变体的功能注释与有或没有left裂的唇ce裂
在GWAS基因座附近发现的从头变体的功能注释，有或没有left裂的嘴唇sarah W. Curtis 1，Laura E. Cook 3，Kitt Paraiso 3，Kitt Paraiso 3，Axel Visel 2,3，Axin L. Cotney 4，Justne L. Cotney 4，Justney 5 J. Leslie-Clarkson 1 * 1-人类遗传学系，埃默里大学医学院，亚特兰大，佐治亚州亚特兰大，30322 2-美国能源部联合基因组研究所，劳伦斯·伯克利国家实验室，加利福尼亚州伯克利，加利福尼亚州伯克利，3-环境基因组和系统生物学部，加利福尼亚州伯克利，加利福尼亚州伯克利。4- - 费城儿童医院，宾夕法尼亚州费城儿童医院研究所，19104年5月5日 - 爱荷华州爱荷华大学儿科学系，爱荷华州，爱荷华州，52242 6-流行病学系，约翰·霍普金斯·布卢姆伯格公共卫生部，巴尔蒂群岛，哥伦比亚省，约翰斯·霍普金斯·布卢姆伯格（Johns Hopkins Bloomberg）宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学生物学，15261 8-匹兹堡大学人类遗传学系，宾夕法尼亚州匹兹堡，匹兹堡，15621 9-匹兹堡生物统计学和健康数据科学系，匹兹堡，匹兹堡，匹兹堡，宾夕法尼亚大学，15261年，宾夕法尼亚大学15261年。颅面出生缺陷，影响700分的分娩，有强大的遗传基础，家庭内部复发风险很高。 因此，我们从1,409个三重点重新分析了现有的DNV数据集，其OFC经过了已知的OFC相关基因座的靶向测序。 然后，我们通过在人类颅面发育过程中从预测的表观遗传功能数据集中提供了这些DNV的注释。- 费城儿童医院，宾夕法尼亚州费城儿童医院研究所，19104年5月5日 - 爱荷华州爱荷华大学儿科学系，爱荷华州，爱荷华州，52242 6-流行病学系，约翰·霍普金斯·布卢姆伯格公共卫生部，巴尔蒂群岛，哥伦比亚省，约翰斯·霍普金斯·布卢姆伯格（Johns Hopkins Bloomberg）宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学生物学，15261 8-匹兹堡大学人类遗传学系，宾夕法尼亚州匹兹堡，匹兹堡，15621 9-匹兹堡生物统计学和健康数据科学系，匹兹堡，匹兹堡，匹兹堡，宾夕法尼亚大学，15261年，宾夕法尼亚大学15261年。颅面出生缺陷，影响700分的分娩，有强大的遗传基础，家庭内部复发风险很高。因此，我们从1,409个三重点重新分析了现有的DNV数据集，其OFC经过了已知的OFC相关基因座的靶向测序。然后，我们通过在人类颅面发育过程中从预测的表观遗传功能数据集中提供了这些DNV的注释。尽管以前的许多研究都将常见的，非编码的遗传基因座与OFC相关联，但在OFC案例中，先前对从头变异的研究（DNV）的研究重点是编码可能对蛋白质结构产生功能影响的变体，并且对非编码DNV对OFC形成的贡献也没有被忽略，并且已被忽略了。在预测的增强子或启动子区域内。两个DNV落在相同的增强子区域（HS1617）之内，这超出了偶然性的预期（p = 0.0017）。预计由这些DNV引起的序列变化将创建在转录因子PAX6和ZBTB7A的参考序列中未见的结合位点，并破坏了STAT1和STAT3的结合位点。该增强子区域与HHAT，SERTAD4和IRF6在同一拓扑相关的域内，所有这些区域都参与颅面发育。这三个基因在人神经rest细胞中高度表达。HHAT和IRF6的基因敲除小鼠具有异常的胚胎发育，包括left裂，IRF6及其周围的变体与人类OFC的非综合症和综合综合症形式有关。综上所述，这表明非编码DNV有助于OFC的遗传结构，在增强子区域中，OFC Trios的DNV负担在已知的OFC相关基因附近。总的来说，这增加了我们对OFC形成基础的遗传机制的理解。
IPLANTA Webinar 9：RNAi植物表观遗传学和发展IPLANTA Webinar 9：RNAi植物表观遗传学和发展
pols = RNA聚合酶； SHH1 = Sawadee同源域同源物1; RDRS = RNA定向的RNA聚合酶； clsy1 =经典1; dcl3 = dicer样3; Hen1 = Hua增强剂1; Ago4 = Argonaute 4; ktf1 =含KOW域的转录因子1； RDM1 = RNA指导的DNA甲基化1; drm2 =域重新排列的甲基转移酶2; DRD1 = RNA导向中有缺陷； DNA甲基化1; dms3 =分生组织沉默3; MORC6 = Microdorchidia 6; idn2 =参与从头2； HDA6 =组蛋白脱乙酰基酶6; JMJ14 = Jumonji 14; ubp26 =泛素特异性蛋白酶26
体外修饰细胞疗法的进展
英国，伦敦大学学院 GOS 2 号儿童健康研究所，英国伦敦基因疗法使用自体离体基因修饰的 CD34 + 造血干细胞 (HSC) 移植作为治疗一系列单基因疾病的方法，现在已通过多项临床研究和监管部门的批准，因其变革潜力而得到认可。尽管基因疗法的商业化取得了重大进展，但患者可及性的主要障碍是目前制造 GMP 级慢病毒 (LV) 载体的能力有限，以及生产基因和细胞疗法所产生的相应高昂成本。此外，还需要为成年患者（例如患有 X 连锁慢性肉芽肿病 (X-CGD) 的患者）制造更多基因修饰的 HSC，以及用于患者群体较大的适应症。因此，降低载体需求和商品成本是基因疗法商业化的关键挑战。转导增强剂的应用使得可以使用更少量的 LV 载体来实现相同的基因修饰细胞产量。几种增强剂化合物已常规应用于临床基因和细胞治疗制造，以改善病毒在不同细胞水平上的转导过程，例如病毒附着、载体进入和基因组整合。为了开发一种优化的 LV 转导 HSC 方案，我们筛选了 20 多种市售和新型候选化合物，以增强活性，单独使用或组合使用以针对不同的病毒转导途径。我们全面调查了这些增强剂可实现的转导效率 (TE) 和载体拷贝数 (VCN) 的改善情况，使用临床级治疗性 LV 载体，通过缩小高通量和临床规模的转导过程进行 HSC 基因治疗药物产品制造。然后评估了最有效的增强剂组合与其他已知转导培养过程修改的兼容性，以开发一种优化的 HSC 转导方案。对增强剂处理的 HSC 进行了广泛的体外和体内表征，包括 RNAseq 转录分析和小鼠竞争性植入研究。我们在此描述了 J-Boost，它是一类新型转导增强剂（二嵌段共聚物，PCT/US20/56123）中的代表性化合物，可促进病毒进入。当与硫酸鱼精蛋白 (PS) 和高密度培养物结合使用时，J-Boost 可使 VCN 增加约 9 倍，TE 增加约 4 倍，使 HSC 转导至 LV 载体减少 50-70%
NR2F1A保持心房NKX2.5表达，以抑制斑马鱼静脉心房心肌细胞中的起搏器身份
心肌细胞身份的抽象维持对于正常的心脏发育和功能至关重要。但是，我们对心肌细胞可塑性的理解仍然不完整。在这里，我们表明斑马鱼转录因子NR2F1A的持续表达可防止心室心肌细胞（VC）和起搏器心肌细胞（PC）身份的逐步获得性。NR2F1A突变体斑马鱼胚胎的流动心房心肌细胞（AC）的转录组分析显示，VC标记基因表达增加和核心PC调节基因表达的改变，包括降低NKX2.5的表达，NKX2.5，PC差异的临界抑制器。在NR2F1A突变体中心庭的动脉（流出）极点，心肌细胞溶于膨胀的房屋内管中的VC身份。然而，在中庭的静脉（流入）极（流入）的极中，AC转分化向心房朝向动脉极的PC进行了渐进式浪潮。恢复NKX2.5足以抑制NR2F1A突变体中心中的PC标记同一性，并且对染色质可及性的分析确定了在直接与PC相邻的心肌中表达的NR2F1A依赖性NKX2.5增强子。crispr/cas9介导的假定NKX2.5增强子的缺失导致表达NKX2.5的ACS的损失和PC报告的扩展，从而支持NR2F1A通过保持NKX2.5表达来限制静脉ACS中的PC差异。离散房间内的AC身份的NR2F依赖性维护可能会提供对并发结构先天性心脏缺陷和相关心律不齐的分子病因的见解。