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与囊性纤维化药物有关的支气管上皮细胞的独特脂质特征，包括trikafta
在过去的5年中，一些研究调查了脂质组成和质膜动力学在囊性纤维化贩运中的作用（CF）跨膜电导调节剂（CFTR），阴离子在CF中有缺陷。已经报道了胆固醇和神经酰胺，包括短链的胆固醇和神经酰胺，在质膜中形成CFTR簇中的作用（2），以及由磷脂酰丝氨酸触发的CFTR的稳定性（3）。对细胞膜上CFTR稳定的重要贡献也来自Flippase（4）的作用，该酶是已知的酶调节磷脂在细胞膜上的运动。最近，Bear及其同事证明膜胆固醇在CFTR活性中起着重要作用（5）。尽管这项工作清楚地表明了脂质组成在CFTR运输和活动中的关键作用，但据我们所知，尚未有针对整个脂质体和尚未选择脂质物种的CF相关细胞模型的未靶向脂质分析。高分辨率液相色谱 - 质谱法（LC-MS）代表了非靶向脂质组学的关键资源，因为它允许在生物维泳，细胞和组织中识别和量化数百种单个脂质物种的可能性（6）。脂质组学已应用于许多不同的人体组织，例如大脑（7、8），肝（9），肾脏（10）和肺（11）。令人惊讶的是，与其他“ Ome”相比（12，13），人支气管上皮的脂质组的研究较少。相反，负面很少有论文描述了针对支气管上皮的脂质组学的分析工作（14），而与CF研究相关的大多数脂肪组学工作都是在血浆中（15、16）和BAL液体（17、18）中进行分析和生物标志物发现的。在细胞水平上，除了促进更好的CFTR折叠和贩运外，成功的CFTR救援动作可能与细胞膜的整体脂质组成的重大变化有关，这可能有利于或对比营救本身。几项研究部分解决了这一点：在S1P信号通路（19，20）的最新作品中，提出了鞘脂脂质对CF病理学的消息传递作用的积极影响。
长链非编码 RNA PTPRG- AS1 的过度表达与上皮性卵巢癌预后不良相关
长链非编码RNA（lncRNA）长度超过200个核苷酸，是一类新发现的基因转录副产物，由于缺乏开放阅读框6，其蛋白质编码功能有限。越来越多的研究表明，lncRNA通过转录和转录后水平等多种机制在基因调控中起着潜在的调节作用7。鉴于lncRNA对肿瘤相关基因的积极影响，其可能参与癌症进展也就不足为奇了8,9。近年来，利用高通量测序技术发现了越来越多在各类肿瘤中失调的lncRNA，随后通过RT-PCR实验进一步证实10,11。随后，许多功能实验表明，lncRNA可以作为肿瘤启动子或抑癌基因来调节肿瘤细胞行为12,13。 lncRNA 的频繁失调及其在肿瘤进展中的重要作用凸显了 lncRNA 作为新型生物标志物的巨大潜力 14,15 。LncRNA PTPRG 反义 RNA 1 (PTPRG-AS1) 是一种新发现的 lncRNA，由 Yi 等人首次在鼻咽癌中阐明其功能。16 。此前，PTPRG-AS1 也在肺癌和乳腺癌中表达 17,18 。然而，它们在上述两种肿瘤中的功能仍有待探索。到目前为止，PTPRG-AS1 是否在 EOC 中异常表达尚未得到证实。在这项研究中，我们首次提供了 PTPRG-AS1 在 EOC 组织中高表达的证据，并有可能作为 EOC 患者的新型预后生物标志物。
上皮性卵巢癌肿瘤微环境内的信号传导：肿瘤异质性的挑战
人们越来越认识到肿瘤微环境（由肿瘤细胞、周围基质细胞和基质元素组成）在促进和维持 EOC 化学耐药性、复发和转移方面的作用 (8-10)。传统上，细胞毒性化疗的目的是作用于 EOC 肿瘤细胞本身，使其死亡 (11)。然而，表征 EOC 化学耐药机制的尝试表明，肿瘤细胞内部（肿瘤细胞内在）以及基质细胞和肿瘤细胞之间的信号传导（肿瘤细胞外在）都存在许多信号传导途径 (6,12,13)。这种焦点转移揭示了 EOC 信号传导中新的复杂层次，这可能是有希望的临床前发现与未能成功转化为有效临床疗法之间令人沮丧的分歧的根本原因。
在罕见的转移性上皮 - 米皮癌中对靶向疗法的体内评估
上皮 - 肌上皮癌（EMC）是唾液腺肿瘤的罕见亚型。自对癌症的最初描述以来，仅报告了300多例病例。emcs占据了由代表上皮和肌上皮谱系的两种细胞类型的构成所定义的双相细胞分化状态，但是分化状态异质性在肿瘤耐药性方面的功能后果仍然不清楚。报告的病例的局部复发率约为30％，尽管遥远的转移很少见，但这些病例中的很大一部分据报道，除了手术外，还没有给予无线电或化学疗法的生存益处。此外，尚无针对这些肿瘤的靶向疗法。我们在这里报告了离体药物筛查以及下一代测序的首次使用和应用，以评估罕见转移性上皮 - 肌上皮癌的靶向治疗策略。在体内药物筛查的结果表明，上皮和肌上皮之间的显着差异疗法敏感性表明，肌上皮癌中的分化状态异质症 - 肌上皮癌可能会呈现针对靶标的较高症状和细胞的腔，包括肌肉上皮癌的源。这些结果表明，当评估新的治疗方法以管理转移性EMC时，EMC的肿瘤内谱系组成可能是要评估的重要因素。
纳米IMPACT电化学检测单DNA折纸
人类肠道中包含大量的微生物，其代谢产物和潜在的有害食品抗原。肠上皮通过表达各种因素将各种因素组装成物理和化学屏障，将免疫细胞位于腔微生物中分离。除了上皮细胞外，免疫细胞对于通过产生炎症和抗炎性介质的生产而对粘膜屏障至关重要。肠道微生物群，由生物微生物的肠生态群落代表，影响宿主免疫系统的成熟和稳态，并有助于维持上皮完整性，并从其代谢中得出的小分子，称为代谢，称为代谢物。反过来，免疫细胞从微生物群中接收信号，并且可能在维持健康的细菌组成和增强上皮屏障功能方面起关键作用，从而导致宿主 - 细菌互助的建立。在包括炎症性肠道疾病在内的各种疾病的患者中，观察到微生物群和代谢组的改变。在这篇综述中，我们将讨论微生物及其代谢物在调节宿主免疫系统中的生理功能，并增强上皮屏障功能。对这些过程的进一步了解将有助于鉴定新的治疗靶标，并随后在一系列慢性炎性疾病中发展治疗干预措施。
KRAS 驱动的肺癌进展需要上皮 p38α
恶性转化需要通过重新连接选定的信号通路来控制细胞增殖，从而产生重大变化。癌细胞随后变得非常依赖这些通路的正常功能，而抑制这些通路则提供了治疗机会。在这里，我们将应激激酶 p38 α 确定为一种非致癌信号分子，它使 Kras G12V 驱动的肺癌进展成为可能。我们在体内证明，尽管 p38 α 在健康的肺泡祖细胞中起着肿瘤抑制因子的作用，但它有助于肺癌上皮细胞的增殖和恶性化。我们表明，p38 α 的高表达水平与肺腺癌患者的低生存率相关，并且 p38 α 的基因或化学抑制可阻止肺癌小鼠模型中的肿瘤生长。此外，我们揭示了 p38 α 促进 TIMP-1 表达的肺癌上皮细胞自主功能，而 TIMP-1 又以自分泌方式刺激细胞增殖。总之，我们的结果表明上皮 p38 α 通过维持细胞自我生长刺激信号促进 Kras G12V 驱动的肺癌进展。
新型功能性抗 HER3 单克隆抗体，对多种人类上皮癌具有强效抗癌作用
进行性癌症对化疗的耐药性是一个严重的临床问题。在这种情况下，人表皮生长因子受体 3 (HER3) 在 HER1 和 HER2 靶向治疗的耐药性中起着重要作用。由于抗 HER3 单克隆抗体 (mAb)（例如 patritumab）的临床试验与现有药物相比未能显示出显著的效果，因此我们生成了针对抗 HER3 的新型 mAb。新型大鼠 mAb 与表达 HER3 的 HEK293 细胞发生反应，但不与表达 HER1、HER2 或 HER4 的细胞发生反应。siRNA 敲低和基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑敲除导致 mAb 结合丧失，从而证实了 mAb 的特异性。CDR 序列和种系片段的分析显示，七种 mAb 分为四组，而 patritumab 的结合被七种 mAb 中的一种抑制。七种 mAb 已显示出与各种人类上皮癌细胞的反应性、细胞表面 HER3 的强内化活性以及对 NRG1 结合、NRG1 依赖性 HER3 磷酸化和细胞生长的抑制作用。抗 HER3 mAb 还与体内肿瘤组织和癌症组织来源的球体反应。Ab4 抑制了裸鼠体内人类结肠癌细胞的肿瘤生长。目前的 mAb 可能优于现有的抗 HER3 mAb，并支持现有的抗癌治疗性 mAb。
上皮间质转化的小分子抑制剂用于治疗癌症和纤维化
图 1 EMT 过程中的细胞事件。正常情况下，上皮细胞以单细胞层或多层形式存在，并通过特殊的细胞间连接相互通讯，包括桥粒、亚顶端紧密连接、黏附连接和分散的间隙连接。一旦上皮细胞受损，上皮细胞 - 细胞连接就会溶解，上皮细胞失去顶端 - 基底极性并获得前后极性。此外，细胞骨架结构会重组，E-钙粘蛋白的表达被 N-钙粘蛋白的表达取代，这有助于细胞运动和侵袭性。然后，基底膜会溶解。在胚胎发生过程中，上皮和间充质细胞通过 EMT 和 MET 相互转化，这种转化被称为 I 型 EMT，对胚胎发育和器官形成至关重要。在 II 型 EMT 中，间充质样细胞随后转化为肌成纤维细胞，产生过量胶原蛋白，导致纤维化。在 III 型 EMT 中，间充质样细胞随循环系统迁移到次要位置，迁移细胞通过 MET 形成继发性肿瘤。绿色方格表示三种 EMT 类型中的共同过程，可以针对该过程治疗纤维化和肿瘤。EMT，上皮间充质转化；MET，间充质上皮转化 [彩色图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]
表皮生长因子受体调节Cofilin活性，并促进可传播的胃肠炎病毒进入肠道上皮细胞
cofilins3e f：tagcatggcc gaa ggtgtggtctctctctctggggggggtcatcaaag r：cagccacaccc ttc ggccatgccagccagccagccagcttgggtgggtcctcctt n19rhoa n19rhoa TT TT TTTGCCAGAGCCCCABCCAATCACCCACCICACICACICCICCIachIs N17Rac1 F:GTGGGGTGTGTGTGTGTACCICCCAATGCs R CAGGGGHTTITTITTITITITITIES GTCCAGTATATATATAGCATCETCETC42 F : GTTGTGTGTGTCCTSATATATATATATATATATATATATATATATATATATITITITITITITITITITITITITITITITITITITITITY
秀丽隐杆线虫肠上皮细胞对病毒感染的先天免疫
简历和讨论摘要：本申请提议在先前的研究工作的基础上，确定秀丽隐杆线虫中抗病毒信号传导和 RNA 免疫传感途径的机制。该提案具有重要意义，因为它试图通过确定秀丽隐杆线虫中可诱导的抗病毒和抗真菌反应来增进我们对先天免疫反应的理解。该申请的其他主要优势包括一支经验丰富的研究人员团队，他们在 RNA 测序和细胞内病原体反应途径方面拥有专业知识。研究方法包括全面讨论先前研究的严谨性、开发用于探索细胞内病原体反应途径的独特工具的技术创新。有大量令人信服的初步数据支持这项工作的可行性，对潜在的陷阱和替代方法进行了充分的描述。总体而言，审查小组对这一强大的申请表现出很高的热情。