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免疫检查点抑制剂诱导的免疫介导的肝炎：当前的更新和未来观点
上皮可塑性，上皮细胞改变表型的能力，是一种令人着迷的现象，已被广泛研究了数十年。最常见的上皮可塑性是指上皮和间质表型之间的转化，称为上皮to-to-Emespoodymal Transition（EMT）和间质向上皮到上皮过渡（MET）。EMT和MET都是胚胎发育，组织对损伤的反应，例如炎症，修复和癌症的常见特征。收集了一系列原始研究文章和研究报告，以解决人类和其他模型系统中上皮可塑性，其区分和功能的迷人和复杂状态。上皮到间充质转变（EMT）已经过经典定义为一种发育程序，它在许多器官的早期胚胎图案中发挥了作用，其特征是上皮细胞失去细胞对细胞粘附，上皮紧密连接点和向脉炎。进化上，EMT过程使生物可以通过从原始外胚层产生中胚层的间充质细胞来获取更多复杂的结构。EMT是组织和器官的生理修复和病理纤维化的基本过程。最近，人们已经认识到，EMT在促进促肿瘤微环境的创造方面也起着至关重要的作用，从而促进肿瘤发生和转移。细胞间连接（尤其是紧密连接）的重组是肿瘤进展过程中EMT过程的关键事件。在本期内Neyrinck-Leglantier等。发表了他们的研究工作，调查了紧密的连接蛋白齐路coccludens-1（ZO-1）如何参与调节肿瘤微环境。使用体外和体内模型都证明，将膜相关的ZO-1迁移到细胞核区室可以调节促炎性趋上趋化因子的分泌，因此
指示人类后脑神经上皮干细胞的分化概括了小脑颗粒神经发生
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年1月3日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.01.02.522503 doi：Biorxiv Preprint
小分子 PROTAC 介导靶向蛋白质降解以治疗 STAT3 依赖性上皮癌
简介 STAT 转录因子家族有 7 个已知成员，包括致癌信号转导的关键介质 STAT3 (1)。与正常细胞中的瞬时作用模式相反，STAT3 在多种恶性上皮源性肿瘤中表现出持续异常激活 (2)。超过 95% 的头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者和 57.4% 的结直肠癌 (CRC) 患者尤其如此 (3-5)。尽管手术和放疗取得了进展，并将化疗整合到治疗方案中，但临床 HNSCC 和 CRC 表型高度恶性，5 年生存率仍然很低 (6-8)。缺乏有效的靶向疗法、对免疫疗法反应不佳以及对化疗药物的耐药性带来了重大的治疗挑战 (9, 10)。因此，新的分子靶点识别和随后的治疗方法开发对于改善治疗结果至关重要 (11)。 STAT3 异常激活是 HNSCC 和 CRC 发展和进展过程中的重要早期事件 (4, 8)，可促进肿瘤细胞增殖、分化、侵袭、血管生成 (12)、转移和逃避免疫系统检测 (13)。由于抑制肿瘤细胞凋亡进一步导致治疗反应降低，因此抑制 STAT3 异常激活已成为 HNSCC 和 CRC 的一个引人注目的靶点 (8, 14, 15)。
gpr125（adgra3）是一种可启动的粘附GPCR，它以DLG1运输到基底外侧膜，并调节上皮层状极性
G蛋白 - 偶联受体（GPCR）的粘附家族由N末端较大的细胞外区域定义，该区域包含各种与粘附相关的结构域和高度保守的GPCR-Autoprototepotepotepotepotion-apoprotey-oprotote-oprotote-oprotote-oprotote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-oprote-opersy-to诱导（增益）结构域，后者是位于典型的七跨透明型跨型跨型跨型跨型跨型跨型区域的后者。这些受体被广泛表达，并参与了各种功能，包括发育，血管生成，突触形成和肿瘤发生。gpr125（ADGRA3）是孤儿粘附GPCR，已显示可调节胃部胃肠杆中的平面细胞极性，但其生化特性和在哺乳动物细胞中的作用仍然很少仍然未知。在这里，我们表明，当在犬肾上皮MDCK细胞和人类胚胎肾Hek293细胞中表达时，人类GPR125可能会经历顺式蛋白质解。在受体生物合成的早期阶段，裂解似乎发生在增益域内的非典型GPCR蛋白水解位点。产品，即，N-ter-minal和c末端片段似乎在自蛋白解析后保持相关，如其他粘附GPCR所观察到的。此外，在极化MDCK细胞中，GPR125专门募集到质膜的基底外侧结构域。募集可能需要C末端PDZ障碍 - GPR125的结合基序及其与细胞蛋白DLG1的相互作用。敲低的GPR125以及DLG1的敲低导致在MDCK细胞的Matrigel 3D培养物中形成具有多个Lu-ens的异常囊肿。与多弹性表型一致，在GPR125 -KO MDCK细胞中，有丝分裂的纺锤体在囊肿发生过程中不正确。因此，基底外侧蛋白GPR125是一种可自启动的Adhe-Sion GPCR，似乎在上皮细胞中的脂质极性中起着至关重要的作用。
囊性纤维化跨膜电导调节器的药理抑制剂对上皮阳离子通道的影响
摘要囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）阴离子通道和上皮Na +通道（ENAC）在许多上皮组织中在跨层离子和流体转运中起着重要作用。两个通道的抑制剂都是在体外定义其生理作用的重要工具。然而，两个常用的CFTR抑制剂CFTR INH -172和GLYH-101（也抑制非CFTR阴离子通道），表明它们不是CFTR的特异性。然而，迄今为止，这些抑制剂对上皮阳离子通道的潜在靶向效应尚未解决。在这里，我们表明，两个CFTR阻滞剂都以许多研究人员的常规使用浓度造成了对商店经营的钙进入（SOCE）的显着抑制，这些钙进入（SOCE）是时间依赖性，可逆的，并且独立于CFTR。斑块夹的实验表明，CFTR INH -172和GLYH-101都引起了ORAI1介导的全细胞电流的显着块，确定它们可能通过调制该Ca 2+释放激活的Ca 2+（CRAC）通道来减少SOCE。除了对钙通道的脱靶影响外，两种抑制剂在异武卵母细胞异源表达后都显着降低了人αβγ-ENAC介导的电流，但对Δβ-ENAC功能的影响有所不同。分子对接确定了两个CFTR阻滞剂的ENAC细胞外域中的两个假定结合位点。一起，我们的结果表明，在使用这两个CFTR抑制剂来剖析CFTR和潜在的ENAC在生理过程中的作用时，需要谨慎。
水飞蓟宾抑制细胞的迁移、侵袭和上皮...
水飞蓟宾 (SB) 是一种从水飞蓟种子中提取的类黄酮，已被发现对多种肿瘤类型具有抗肿瘤作用。我们之前的研究报告称，SB 对前列腺癌 (PCa) 具有抗转移作用。然而，确切的潜在分子机制仍有待确定。本研究旨在通过伤口愈合、Transwell 测定和蛋白质印迹法研究 SB 对去势抵抗性 PCa (CRPC) 细胞迁移、侵袭和上皮-间质转化 (EMT) 的影响。结果表明，SB 治疗显着抑制了 CRPC 细胞系的迁移和侵袭。此外，通过 LC3 转化、LC3 周转和 LC3 点状分析确定，SB 被证实可以激活自噬。进一步的机制研究表明，SB 治疗后，Yes 相关蛋白 (YAP) 的表达水平以自噬依赖的方式下调。此外，SB诱导的YAP自噬降解与SB在CRPC中的抗转移作用有关。总之，本研究结果提示SB可能通过调控YAP的自噬降解来抑制PCa细胞的迁移、侵袭和EMT，从而为转移性CRPC提供一种潜在的新治疗策略。
长期培养的口服粘膜上皮移植，用于慢性囊肿疾病中的前虫重建
抽象背景/旨在研究培养的口腔粘膜上皮移植（彗星）的长期结局，以在患有慢性囊肿性疾病的眼睛中进行延伸。方法这项回顾性队列研究涉及16例接受Symblepharon彗星释放和FORNIX重建的患者的眼睛，2002年6月至2008年12月之间。平均术后随访期为102.1±46.0个月（范围：32–183个月）。The treated cicatrising disorders included ocular cicatricial pemphigoid (OCP, five eyes), thermal/chemical injury (three eyes) and other chronic diseases (seven eyes; including recurrent pterygium (two eyes), Stevens-Johnson syndrome (one eye) and graft-versus-host disease (one eye)).在手术前，术后1、4、12和24周评估了眼表面的外观，然后根据先前报道的评分系统每年评估。主要结局指标包括通过Kaplan-Meier生存曲线分析的整体和疾病特异性的FORNIX重建成功概率。SymblePharon/Fornix缩短了术后24周的复发及其与长期手术成功的关系。术后5年的结果，平均值±SD总结恢复成功概率为79.6％±10.7％，热/化学损伤的成功概率分别为100％和53.3％±24.8％（p = 0.53，对数范围测试）。在术后24周（13眼）的无疾病复发组中，3年的成功概率明显高于疾病反应组（三只眼睛）（分别为100％和33.3％和33.3％和33.3％±27.2％）（P = 0.0073，对数范围测试）。结论彗星被发现对于慢性囊化的眼睛中的象征性释放和长期洞缩式重建是安全有效的。尽管5年的成功概率差异取决于潜在疾病，但术后24周的眼表面出现是预测长期结局的一个因素。
补充果胶补充剂通过调节脂多糖挑战的小猪的肠道菌群来改善肠上皮屏障功能损害
在断奶中，婴儿和幼小的动物易受严重的肠道感染，从而诱发肠道菌群营养不良，肠道插入和肠道屏障功能受损。果胶（PEC）是一种益生元多糖，增强了肠道健康，并可能对肠道疾病产生治疗作用。进行了一项21-D研究，以研究胸膜内注射大肠杆菌脂多糖（LPS）在小猪模型中诱导的肠道损伤的保护作用。总共将24个小猪（6.77±0.92 kg bw; duroc×landrace×大白色;巴罗斯； 21 d年龄）随机分为三组：对照组，LPS挑战组和PEC + LPS组。小猪。所有小猪被宰杀，并在D21给药3小时后收集肠样品。果胶的替代性改善了LPS诱导的洪水反应和对回肠形态的损害。同时，果胶还改善了肠粘蛋白屏障功能，增加了MUC2的mRNA表达，并改善了肠道粘液糖基化。lps挑战降低了肠道mi-crobiota的多样性，并丰富了螺旋杆菌的相对丰度。果胶恢复了α多样性，并通过富集抗炎性细菌和短链脂肪酸（SCFA）（SCFAS）的细菌来改善肠道菌群的结构，并提高了醋酸酯的浓度。©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。此外，Spearman等级相关分析还揭示了肠道菌群与肠形态，肠内肿瘤和肠道糖基化的潜在关系。综上所述，这些结果表明果胶通过改变肠道菌群组成及其代谢产物来增强肠道完整性和屏障功能，这随后减轻了肠道损伤并最终改善了小猪的生长性能。
CRISPR-Cas9 介导诱导人类支气管上皮细胞发生大型染色体倒位
1. 通过 UCSC 基因组浏览器 ( https://genome.ucsc.edu/ ) 可获得用于设计两个 gRNA 的目标 DNA 序列。a. 选择感兴趣的基因组版本。在我们的例子中，使用的是“人类 GRCh38/hg38”。b. 根据已知的倒位断点 1 的位置，标记断点前 100-150 bp 到断点后 100–150 bp 范围内的基因组区域。例如，如果断点 1 位于 chr3:2,920,305，则在 UCSC 基因组浏览器搜索框中输入“chr3:2,920,205–2,920,405”以标记所需的染色体区域，然后单击“Go”。c. 在 UCSC 基因组浏览器工具栏上选择“查看”，然后单击“DNA”选项。d.在新窗口中，单击“获取 DNA”以获得准确的 DNA 序列。这是使用 CRISPOR 算法设计 gRNA 引物所需的序列（见下面的步骤 2a）。e. 对倒位的断点 2 重复步骤 1a-1d。2. 要设计 gRNA，请使用 CRISPOR 算法（http://crispor.tefor.net/）：a. 输入从步骤 1d 获得的断点 1 的 DNA 序列。确保参考基因组与 UCSC 浏览器（步骤 1a）中使用的基因组相匹配，然后选择可通过转染载体编码的 Cas9 酶类型识别的 Protospacer Adjacent Motif (PAM)。如果转染载体表达 SpCas9，则选择 20 bp-NGG PAM 格式。单击“提交”以获得针对模板 DNA 的候选 gRNA 序列。b. CRISPOR 算法默认按特异性从高到低对候选 gRNA 序列进行排序，因为这是关键参数。从新页面上出现的候选 gRNA 列表中，选择具有最高麻省理工学院 (MIT) 和切割频率确定 (CFD) 特异性得分的指导序列（Doench 等人，2016 年；Hsu 等人，2013 年；Tycko 等人，2019 年）。这些分数根据以下方面评估候选 gRNA
设计芙蓉状核黄素/ZIF-8 微球复合材料以增强跨上皮角膜交联
核黄素-5-磷酸 (RF) 是角膜交联 (CXL) 中最常用的光敏剂，但其亲水性和负电荷限制了其穿透角膜上皮进入基质。为了增强 RF 对角膜的通透性并提高其在圆锥角膜治疗中的疗效，以 ZIF-8 纳米材料为载体制备了新型芙蓉状 RF@ZIF-8 微球复合材料 [6RF@ZIF-8 NF (纳米片)]，其特点是疏水性、正电位、生物相容性、高负载能力和大表面积。苏木精和伊红内皮染色和 TUNEL 分析均证明 6RF@ZIF-8 NF 具有良好的生物相容性。在体内研究中，6RF@ZIF-8 NF 表现出优异的角膜渗透性和出色的跨上皮 CXL (TE-CXL) 功效，略优于传统 CXL 方案。此外，6RF@ZIF-8 NF 的特殊芙蓉状结构意味着它比 6RF@ZIF-8 NP（纳米颗粒）具有更好的 TE-CXL 功效，因为与上皮的接触面积更大，RF 释放通道更短。这些结果表明 6RF@ZIF-8 NF 有望用于跨上皮角膜交联，避免上皮清创的需要。