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和与癌症有关的贫血
摘要：癌症患者的贫血是一种相关的疾病，使肿瘤疾病的病程复杂化。总体而言，我们区分了在化学疗法下的贫血，它是所用药物的毒性作用的纯粹不良事件，以及由肿瘤相关的炎症，氧化应激和全身代谢变化引起的贫血，这可能会受到同步性抗癌治疗的恶化。这种更适当的癌症与贫血相关的贫血取决于几种重叠的机制，包括促红细胞生成的ESI和功能性铁缺乏症，这使得其治疗更加困难。标准疗法已批准并建议用于癌症贫血，因为促炎剂刺激剂和静脉输送铁，仅限于治疗化学疗法诱导的贫血，最好在患有晚期疾病的患者中，鉴于仍不需要刺激性抑制了肿瘤的进展和生存的影响。在使用化学疗法之外，没有建议治疗与癌症有关的贫血。对于一种更完整的方法，从根本上来说，这是对贫血和铁稳态的类型，炎症的标志和能量代谢的变化的仔细评估。以这种方式，癌症患者的贫血管理将允许量身定制的方法，可以带来重大好处。靶向肝素和激活素II受体途径的实验药物正在提高人们的期望，未来的临床试验将确认其作为癌症相关贫血补救措施的作用。在这篇评论文章中，我们展示了标准，Innova tive和实验治疗方法，用作癌症患者贫血的疗法。最新的证据表明，包括营养支持，抗氧化剂和抗炎物质在内的综合管理效果正在出现。关键词：血红蛋白，与癌症相关的贫血，化学疗法诱导的贫血，能量代谢，炎症，铁稳态，红细胞生成素，白介素6
红细胞生成刺激剂
• Aranesp（达贝泊汀α） • Epogen（依泊汀α） • Mircera（甲氧基聚乙二醇-依泊汀β） • Procrit（依泊汀α） • Retacrit（依泊汀α-epbx） 促红细胞生成素 (EPO) 是一种人体自然产生的激素，主要由肾脏产生，可刺激骨髓产生红细胞。 ESA 被批准用于治疗慢性肾病 (CKD)、HIV、癌症、手术和其他适用适应症中的严重贫血。 ESA 有黑框警告，指示其会增加死亡、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成以及肿瘤进展或复发的风险。对于 CKD：在对照试验中，当使用 ESA 使血红蛋白 (Hgb) 水平高于 11 g/dL 时，个体会经历更大的死亡、严重不良心血管反应和中风的风险。使用最低剂量以减少红细胞 (RBC) 输血需求。对于癌症：在对照试验中，ESA 缩短了乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌和宫颈癌患者的总体生存期和/或增加了肿瘤进展或复发的风险。使用最低剂量以避免 RBC 输血。仅当预期结果未治愈时才对骨髓抑制化疗引起的贫血使用 ESA，并在完成化疗疗程后停止使用 ESA。根据 2021 年第四季度专业委员会的共识意见，由于血红蛋白目标较高，风险与收益比较高，因此对于因骨髓抑制化疗相关贫血或骨髓增生异常综合征而使用 Aranesp 或 Epoetin alfa 药物的患者，可以使用持续治疗以维持血红蛋白水平不超过 11g/dL。对于围手术期：由于 DVT 风险增加，建议进行深静脉血栓形成 (DVT) 预防。高血压未得到控制的患者禁用 ESA。在开始使用 ESA 之前和治疗期间，应充分控制血压。
引文 Zhang ZY, Li X, Zhou XX, Zhang Y, Gan XP, Xu XM 和 Wu H (2023) 妊娠期高甘油三酯血症、糖尿病与血清铁蛋白的关系
妊娠期缺铁对孕产妇和胎儿的不良影响仍然是一个全球性的健康问题，影响着 10 - 90% 的孕妇 ( 1 )，因为铁是一种有害的补充剂。根据世界卫生组织的建议，每日口服补铁（每日摄入 30-60 毫克元素铁）应成为常规产前护理的一部分，以避免不良的孕产妇和胎儿结局，包括宫内生长受限、早产以及新生儿和围产期死亡 ( 1 ) ( 2 )。然而，当孕妇摄入过量的铁时，很容易对新生儿和母亲造成潜在的伤害，因为新兴研究表明，生命早期造血期间接触高铁可能会诱发贫血，对发育产生重大影响，并可能降低促红细胞生成素敏感性，从而限制红细胞生成 ( 3 ) ( 4 ) ( 5 )。血清铁蛋白是一种主要的铁储存蛋白，是广泛使用的全身铁储存标记物，具有纳米大小的水合氧化铁核心和笼状蛋白质外壳，含有 20% 的铁。最近越来越多的研究发现，血清铁蛋白浓度较高也与妊娠期代谢紊乱有关，如妊娠期糖尿病 (GDM)、血清脂类异常、胰岛素抵抗 (IR)，胰岛素抵抗通过稳态模型评估-胰岛素抵抗 (HOMA-IR)、稳态模型评估-胰岛素分泌 (HOMA-IS) 和稳态模型评估-b 细胞功能 (HOMA-b) 等指标计算 (6)(7)(8)(9)。相反，还有其他相互矛盾的研究表明，补铁不会增加 GDM 的风险，但就妊娠结局而言对母亲和胎儿大有裨益 (10)(11)。考虑到研究的缺乏且结果相互矛盾，为了评估中国妊娠人群血清铁蛋白与代谢紊乱之间的关系，我们利用上海市第一人民医院孕妇的流行病学数据，探讨血清铁蛋白水平与妊娠期糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢紊乱患病率之间的关联。
荧光偏振原位抑制剂合成与筛选：加速药物发现的有效方法
和核磁共振 (NMR) [7] 已经开发出来。但总的来说，这些检测方法仅限于小型动态组合文库 (DCL) 大小，使用相对大量的蛋白质 (> 10 μM) 并且操作繁琐。报道了一种鉴定蛋白酶抑制剂的方法，该方法涉及醛和亲核试剂的可逆原位反应，监测荧光报告底物水解的抑制情况。[8] 荧光偏振 (FP) 分析已与片段连接结合使用以优化蛋白质结合：通过与亲核片段的原位反应延伸荧光素标记的底物类似物肽与 C 端醛，以增强蛋白质结合亲和力。[9] 在这里，我们报告如何通过在单个孔中原位合成和筛选抑制剂 (ISISS) 来有效发现适合体内使用的人类酶抑制剂。 ISISS 方法将双正交反应与基于 FP 的靶标结合分析相结合，能够对大量片段组合进行时间无关的检测。ISISS 方法操作简单，可在 384 孔板高通量模式下进行（图 1）。我们将基于 FP 的 ISISS 策略应用于发现人类脯氨酰羟化酶 2 (PHD2) 的体内活性抑制剂，PHD2 是治疗慢性肾病 (CKD) 相关贫血的靶标。ISISS 方法采用荧光素标记探针，该探针由异硫氰酸荧光素 (FITC) 和强效 PHD2 抑制剂连接而成（探针结构如图 S2 所示），并通过 FP 分析监测低浓度人类 PHD2 (20 nM) 与竞争性配体的结合（图 S2）。 [10] PHD 催化作用对促红细胞生成素的生物合成有负面调节作用，因此 PHD 抑制剂可促进血红蛋白 (Hb) 的产生和红细胞生成。[11] PHD2 抑制剂有可能彻底改变贫血的治疗，首创的 PHD2 抑制剂罗沙司他现已获准用于临床。[12] 在这里，我们报告了 ISISS 方法如何有效地识别与罗沙司他具有相似效力的 PHD2 抑制剂，包括在体内环境中。根据 PHD2 活性位点的结构特征（图 2A）和双正交酰腙形式，我们能够识别出与罗沙司他具有相似效力的 PHD2 抑制剂。
FUT8 指导的 N-糖核心岩藻糖基化受糖结构和蛋白质环境调控
摘要：FUT8 是一种必需的 α -1,6-岩藻糖基转移酶，可使 N-糖链最内层的 GlcNAc 发生岩藻糖基化，这一过程称为核心岩藻糖基化。在体外，FUT8 表现出对双触角复合 N-糖寡糖 (G0) 的底物偏好，但 N-糖链所附着的底层蛋白质/肽的作用仍不清楚。在这里，我们用一系列 N-糖寡糖、N-糖肽和 Asn 连接的寡糖探索了 FUT8 酶。我们发现底层肽在少甘露糖（低甘露糖）和高甘露糖 N-糖链的岩藻糖基化中发挥作用，但对复合型 N-糖链不起作用。使用饱和转移差异 (STD) NMR 光谱，我们证明 FUT8 可识别 G0 N-糖链的所有糖单元和大多数氨基酸残基 (Asn-X-Thr)，这些残基可作为寡糖基转移酶 (OST) 的识别序列。在存在 GDP 的情况下观察到最大的 STD 信号，这表明 FUT8 必须先与 GDP-β-L-岩藻糖 (GDP-Fuc) 结合才能最佳地识别 N-糖链。我们利用 CHO 细胞的糖基化能力基因工程来评估 FUT8 在具有一组特征明确的治疗性 N-糖蛋白的细胞中对高甘露糖和复合型 N-糖链的核心岩藻糖基化。这证实了核心岩藻糖基化主要发生在复合型 N-糖链上，尽管显然只发生在选定的糖基位点上。消除细胞中复合型糖基化能力（KO mgat1）表明，当转化为高甘露糖时，具有复合型 N-糖的糖基位点会失去核心岩藻糖基化。然而有趣的是，对于在有效获取四天线 N-糖方面并不常见的促红细胞生成素，在高甘露糖 N-糖上，三个 N-糖基化位点中有两个获得了岩藻糖基化。对几种蛋白质晶体结构的 N-糖基化位点的检查表明，核心岩藻糖基化主要受 N-糖的可及性和性质的影响，而不是受底层肽序列的性质的影响。这些数据进一步阐明了细胞体外和体内不同的 FUT8 受体底物特异性，揭示了促进核心岩藻糖基化的不同机制。关键词：FUT8、核心岩藻糖基化、N-糖基化、STD NMR、酶动力学、高甘露糖N-聚糖、复合N-聚糖、寡甘露糖型N-聚糖■ 引言
使用SGLT2抑制剂及其对冠状动脉疾病的影响：A
摘要简介：急性冠状动脉综合症每年负责超过100万个住院治疗。患有2型糖尿病的人有增加这种综合征的风险因素。共转运蛋白抑制剂2型钠葡萄糖（SGLT2）最初以降血糖性开发的药物对保护该人群中心血管事件的保护表现出良好的反应。目的：本综述旨在评估使用SGLT2抑制剂在冠状动脉疾病患者中使用SGLT2抑制剂的好处，及其与临床结局的关系（死亡率和住院时间）。方法：这是对文献的叙述性评论，其基础数据调查：Scielo和Medline。包括2005年出版的英语，葡萄牙语和西班牙语的完整文章。重复作品被排除在外，逃脱了目标，不完整和其他语言。总共51项研究组成了这项综述。结果和讨论：SGLT2抑制剂是一类降糖药，可减少近端肾管中的葡萄糖重吸收，从而通过独立的胰岛素机制增加尿葡萄糖的排泄。这些药物已知可缓解氧化应激和内皮功能障碍，负调节全身性炎症和交感神经活性，刺激促红细胞生成素的产生，改善心脏能量并减少预紧，后载和心室肿块。关键词：急性冠状动脉综合征；降血糖；冠状动脉疾病；心脏病。尽管其对动脉粥样硬化结果对大型心血管结果研究的影响很小，但这些特性应该对急性冠状动脉综合征患者有益。结论：SGLT2抑制剂在治疗急性冠状动脉综合征方面似乎很有希望，并且可能能够改善该人群的生存和结果。摘要简介：急性冠状动脉综合征对每年的MILION医院入院有反应。患有2型糖尿病的人有一个增益的危险因素来发展该综合征。葡萄糖2型共转运蛋白（SGLT2）抑制剂是最初作为降血糖剂开发的药物，显示出有利的反应，可以预防该人群中的心血管事件。目的：本综述旨在评估在冠状动脉疾病患者中使用SGLT2抑制剂及其与临床结果（死亡率和住院时间）的关系。方法：这是对文献的叙述性评论，基础数据收集：Scielo和Medline。从2005年开始出版的英语，葡萄牙语和西班牙语中包括完整的文章。重复的作品，从目标，不完整和其他语言中散发出散布的作品被排除在外。总共51项研究组成了这项综述。结果和讨论：SGLT2抑制剂是一类降糖药，可减少近端肾管中的葡萄糖重吸收，从而通过胰岛素独立机制增加尿葡萄糖的排泄。尽管它们对这些药物已知可以减轻氧化应激和内皮功能障碍，下调全身性炎症和交感神经活性，刺激红细胞生成素的产生，改善心脏能量，减少预紧，后负荷和心室肿块。