背景:CEACAM5 是一种细胞表面蛋白,在成人健康组织中表达有限,但在各种腺癌中表达较高,尤其是在 CRC 中(。90% 的患者)。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定(药物与抗体的比率 = 8)。在临床前模型中,M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法:本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天];IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果:在数据截止时(2024 年 1 月 19 日),来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗:0.6 mg/kg、1.2 mg/kg(各 n=3)、2.4 mg/kg(n=7)、2.6 mg/kg(n=4)、2.8 mg/kg(n=12)、3.0 mg/kg(n=4)和 3.2 mg/kg(n=7,包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者)。大多数患者接受过大量预先治疗(80% 接受过 3 线治疗;100% 接受过伊立替康治疗)。总体而言,6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT);大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件; 1 名患者(剂量为 2.8 mg/kg)出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症,11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血,10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1,最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者(3 名已确认)出现部分反应 (PR)(所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg); 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD),其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天,6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估,其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止,15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论:M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性,具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反,未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据,2.8 mg/kg 被宣布为 MTD,2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE,并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息:NCT05464030。研究赞助商:EMD Serono(CrossRef 资助者 ID:10.13039/100004755)。
Exatecan 和 deruxtecan 是抗肿瘤喜树碱衍生物,正在开发中作为肿瘤靶向递送弹头,配方包括肽、脂质体、聚乙二醇 (PEG) 纳米颗粒和抗体-药物偶联物 (ADC)。在这里,我们报告了 exatecan 与临床批准的拓扑异构酶 I (TOP1) 抑制剂的分子药理学以及用于验证生物标志物和 exatecan 与 ATR 抑制剂组合的临床前模型的比较。在 TOP1 裂解复合物界面处对 exatecan 结合进行建模表明,除了喜树碱与 TOP1 残基 R364、D533 和 N722 的三种已知相互作用外,还表明与侧翼 DNA 碱基和 TOP1 残基 N352 存在两种新的分子相互作用。因此,与临床上使用的传统 TOP1 抑制剂相比,依沙替康表现出更强的 TOP1 捕获能力、更高的 DNA 损伤和细胞凋亡。我们证明了 SLFN11 表达和同源重组 (HR) 缺陷 (HRD) 作为依沙替康反应的预测生物标志物的价值。我们还表明,依沙替康与临床 ATR 抑制剂 ceralasertib (AZD6738) 协同杀死癌细胞。为了确定这种组合的转化潜力,我们测试了 CBX-12,这是一种临床开发的 pH 敏感肽-依沙替康缀合物,可选择性靶向癌细胞,目前正在进行临床试验。CBX-12 与 ceralasertib 的组合显着抑制了小鼠异种移植中的肿瘤生长。总的来说,我们的结果表明