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在尸体后阿尔茨海默氏病脑中单个淀粉样蛋白斑块水平的空间神经脂肪组学
摘要：脂质失调与阿尔茨海默氏病（AD）病理有关。转基因AD小鼠模型中淀粉样β（Aβ）斑块病理学的化学分析表明，在β斑块病理学直接接近的微环境中，微环境发生了变化。在小鼠研究中，还报道了与β病理学之间的结构多态性相关的脂质模式的差异，例如弥漫，未成熟和成熟的纤维骨料。迄今为止，尚未对人AD组织的神经脂质微环境变化进行全面分析。Here, for the first time, we leverage matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI) through a high- speed and spatial resolution commercial time-of-light instrument, as well as a high- mass-resolution in-house-developed orbitrap system to characterize the lipid microenvironment in postmortem human brain tissue from AD patients carrying Presenilin 1导致AD家族形式的突变（PSEN1）（FAD）。对单个Aβ斑块的空间解决的MSI数据进行询问，使我们能够从富含和耗尽Aβ沉积物的不同子类中验证近40种鞘脂和磷脂物种。其中包括单胞菌 - 旋转酶（GM），神经酰胺单己糖苷（己糖），神经酰胺1-磷酸盐（CERP），神经酰胺磷酸乙醇胺结合物（PE-CER），硫酸磷脂剂（ST），以及磷脂酰糖苷（pi），磷酸酯酸（磷脂酸）（磷酸酯）（磷酸酯）（磷酸化）（磷酸酯） （包括抒情形式）。的确，许多鞘脂种类与先前在转基因AD小鼠模型中看到的物种重叠。有趣的是，与动物研究相比，我们观察到含有蛛网膜酸（AA）的PE和PI物种的定位水平增加。这些发现高度相关，这是人类脂质微环境中与β斑块病理相关的改变。他们为开发潜在的脂质生物标志物的发展提供了基础，以对人类特异性分子途径改变的洞察力进行洞察力。关键词：阿尔茨海默氏病，β-淀粉样蛋白，牙菌病，神经脂肪组学，质谱成像，老年蛋白1■简介
胶质瘤衍生的外泌体促进神经干细胞向星形胶质细胞分化
外泌体似乎是一种有效的细胞间通讯体，能传递多种类型的分子，如蛋白质和 RNA，这表明它们可能影响神经干细胞（NSC）的分化。我们的 RNA 测序研究表明，当与从人胶质瘤细胞（U87）培养基中获得的外泌体共培养时，人间充质干细胞（hMSC）中与细胞增殖和星形胶质细胞分化相关的 RNA 上调。与细胞增殖相关的金属硫蛋白 3 和弹性蛋白基因分别增加了 10 倍和 7.2 倍。肿瘤生长因子 α、NOTCH1 家族的诱导蛋白 3、STAT3 家族的集落刺激因子和白细胞介素 6 以及 Hes 家族 bHLH 转录因子 1 等星形胶质细胞分化基因的表达也分别增加了 2.3 倍、10 倍、4.7 倍和 2.9 倍。我们进一步使用 U87 神经胶质瘤细胞分泌的外泌体或用白细胞介素 1 β (IL-1 β ) 刺激的 U87 细胞的外泌体检查了这些外泌体对大鼠胎儿神经干细胞 (rNSC) 分化的影响。从胚胎第 14 天 (E14) 的大鼠脑中提取的 rNSC 经过培养方案，通常会导致主要 (~90%) 分化为 ODC。然而，在存在未经处理或 IL-1 β 处理的 U87 细胞的外泌体的情况下，明显更多的细胞分化为星形胶质细胞，特别是在存在从 IL-1 β 刺激的神经胶质瘤细胞中获得的外泌体的情况下。此外，神经胶质瘤衍生的外泌体似乎抑制了 rNSC 分化为 ODC 或星形胶质细胞，这由未标记细胞群显著增加所表明。部分产生的星形胶质细胞同时表达 CD133 和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)，表明 U87 细胞的外泌体可以促进 NSC 向星形胶质细胞分化，并具有转化细胞所期望的特征。我们的数据清楚地表明，人类胶质瘤细胞分泌的外泌体为大鼠神经干细胞分化为星形胶质细胞提供了强大的驱动力，
自噬的成人发作导致突触稳态和认知障碍的丧失，
摘要越来越多的研究将大噬菌/自噬的功能障碍与阿尔茨海默氏病（AD）等疾病的发病机理联系起来。鉴于自噬对体内平衡的全球重要性，其功能障碍如何导致特定的神经系统变化令人困惑。为了进一步研究这一点，我们使用ATG7 IKO比较了成年小鼠自噬的全局失活，并与AD相关的致病性变化在突触蛋白的自噬处理中的影响。孤立的前脑突触体，而不是来自ATG7 IKO小鼠的总匀浆，表现出突触蛋白的积累，这表明突触可能是蛋白质稳态破坏的脆弱部位。此外，自噬的停用导致随着时间的推移会导致认知表现受损，而大型运动技能仍然完好无损。尽管自噬停用了6.5周，但在没有细胞死亡或突触丧失的情况下，认知的变化是。在AD的症状应用PSEN1 PSEN1双转基因小鼠模型中，我们发现自噬体成熟的障碍与从这些小鼠分离的自噬体中离散的突触蛋白的存在减少，从而导致这些蛋白质中的一种在洗涤剂无效的蛋白质蛋白质中积累。该蛋白质，SLC17A7/VGLUT，也积聚在ATG7 IKO小鼠突触体中。综上所述，我们得出结论，突触自噬在主要促进蛋白稳态中起作用，并且在降低自噬会中断正常的认知功能的同时，运动的保存表明并非所有电路都受到类似的影响。我们的数据表明，AD中自噬活性的破坏可能与这种成人发作神经退行性疾病的认知障碍有关。缩写：2Drawm：2天径向臂水迷宫；广告：阿尔茨海默氏病； Aβ：淀粉样蛋白β; AIF1/IBA1：同种异体移植炎症因子1；应用：淀粉样蛋白β前体蛋白； ATG7：自噬相关7； AV：自噬液泡； CCV：货物捕获价值； CTRL：控制； DLG4/PSD-95：光盘大型Maguk支架蛋白4； GFAP：神经胶质原纤维酸性蛋白； grin2b/nmdar2b：谷氨酸离子型热带受体NMDA型亚基2B;有限公司：长期抑郁症； MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻型链3; m/o：几个月大； PNS：核后上清液； PSEN1/PS1：Presenilin 1; SHB：蔗糖均质化缓冲液； SLC32A1/VGAT：Solute Carrier家族32成员1; SLC17A7/VGLUT1：Solute Carrier家族17成员7； SNAP25：突触体相关蛋白25； SQSTM1/p62：隔离1； Syn1：Synapsin I; SYP：突触素； SYT1：Synaptotagmin 1;塔姆：他莫昔芬； VAMP2：囊泡相关的膜蛋白2； VCL：Vinculin； WKS：几周。