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囊性纤维化治疗；小分子调节剂和基因治疗概述
囊性纤维化 (CF) 是一种影响白种人的缩短寿命的遗传性疾病。它是一种隐性遗传疾病，主要由影响囊性纤维化跨膜传导调节器 CFTR 蛋白编码基因的不同类型的突变引起。功能失调的 CFTR 蛋白会导致厚厚的粘液层积聚，阻塞胰管、肠道和气道，这是死亡的主要原因。囊性纤维化的治疗主要是针对症状以克服疾病的并发症。自 2010 年代初以来，实际疗法的发展已达到重大里程碑，包括小分子调节剂和基因疗法。小分子疗法依赖于小型药剂的开发，这些药剂可以通过不同的机制恢复突变的 CFTR 蛋白的功能。另一方面，基因编辑技术正在不断发展，并显示出非常有希望的结果。基因治疗需要重新定位 CFTR 基因的正确副本，以表达功能性 CFTR 蛋白。这篇评论文章讨论了小分子和基因疗法发展中的有趣进展，并重点介绍了它们的优点和局限性。
TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）
深度学习增强的3D成像揭示了对心脏纤维化的影响
以胶原蛋白的积累为标志，损害心脏功能。MF与心力衰竭特别相关，保留的射血分数（HFPEF）是有限的治疗选择的临床挑战。但是，量化小鼠模型中MF的当前方法难以准确捕获其异质区域分布，从而可靠地评估治疗疗法的疗效，从而产生了重大障碍。10
视网膜假体产生的人造视觉信息
基因组编辑工具的出现，例如CRISPR-CAS9，已使遗传和基于细胞的疗法的发展用于治疗遗传疾病（Porteus，2019年）。进行了多项临床试验，以测试自体基因编辑的造血干细胞（HSC）的安全性治疗遗传疾病（NCT03655678，NCT04208529，NCT0485576肝脏的编辑以治疗经性淀粉样变性（ATTR，NCT04601051）或遗传血管性水肿（HAE，NCT05120830）（Frangoul等，2021; Gillmore等，2021）。值得注意的是，目前大多数开放临床试验都集中在基因敲除（KO）而不是同源性基因修复上。KO不需要同时递送同源序列来纠正引起疾病的突变，因此通常与较高的成功编辑效率有关。由于我们已经广泛的知识和骨髓中HSC移植的既定程序（Consiglieri等，2022）以及脂质纳米颗粒技术的可用性，因此这些示例的可行性得到了加速，并有效地靶向了肝脏（QIU等，20221）。Unfortunately, such techniques and technologies are not available for targeting the lung speci fi cally, therefore, expanding the use of genome editing tools to treat other inherited disorders, such as cystic fi brosis (CF), primary ciliary dyskinesia (PCD) and surfactant protein disorders impacting the lungs is of signi fi cant interest.图1总结了这些研究的发现。CF是由CF跨膜电导调节剂（CFTR）基因突变引起的。在这些情况下，体内基因组编辑受到挑战的限制，其中1）将基因组编辑试剂递送到所需的细胞中，基因校正所需的同源重组需要CRISPR-CAS9和CRISPR-CAS9和同源DNA才能将其传递到同一细胞中，以及2）对理想细胞/干细胞的长期疾病矫正的理解。EX-VIVO基因编辑可能是一种更有效的方法，但是基因编辑的细胞和调理方案的递送，使上皮接受细胞的植入而没有损害患者的肺功能，但仍表现出重要的挑战。在本研究主题中，我们提供了四篇文章，描述了产生自体基因校正的气道基底细胞（BCS），移植气道BC的努力，并讨论了扩展这些工具以治疗影响肺泡的表面活性剂蛋白质疾病的潜力。一个主要挑战是气道干细胞的有效基因校正，同时保持其再生潜力。许多基因校正工作都集中在CF上，因为它是影响肺部最有特征的遗传疾病之一（Suzuki等，2020； Vaidyanathan等，2020）。在CFTR中已经描述了2000多种不同的突变，因此，人们对替换整个CFTR编码序列的兴趣引起了极大的兴趣，以开发适用于所有CF患者的治疗。但是，CFTR编码序列（4,500 bp）接近常用腺相关病毒的包装极限
上皮间质转化的小分子抑制剂用于治疗癌症和纤维化
图 1 EMT 过程中的细胞事件。正常情况下，上皮细胞以单细胞层或多层形式存在，并通过特殊的细胞间连接相互通讯，包括桥粒、亚顶端紧密连接、黏附连接和分散的间隙连接。一旦上皮细胞受损，上皮细胞 - 细胞连接就会溶解，上皮细胞失去顶端 - 基底极性并获得前后极性。此外，细胞骨架结构会重组，E-钙粘蛋白的表达被 N-钙粘蛋白的表达取代，这有助于细胞运动和侵袭性。然后，基底膜会溶解。在胚胎发生过程中，上皮和间充质细胞通过 EMT 和 MET 相互转化，这种转化被称为 I 型 EMT，对胚胎发育和器官形成至关重要。在 II 型 EMT 中，间充质样细胞随后转化为肌成纤维细胞，产生过量胶原蛋白，导致纤维化。在 III 型 EMT 中，间充质样细胞随循环系统迁移到次要位置，迁移细胞通过 MET 形成继发性肿瘤。绿色方格表示三种 EMT 类型中的共同过程，可以针对该过程治疗纤维化和肿瘤。EMT，上皮间充质转化；MET，间充质上皮转化 [彩色图可在 wileyonlinelibrary.com 上查看]
用于处理囊性纤维化患者微生物样品的实验室标准
囊性纤维化信任和实验室标准工作组应祝贺这份第二版的实验室标准完成。基于大量已发表的证据，此版本提供了CF微生物学艺术品的全面状态。值得赞扬的是，工作组提供了建议，以确保实验室诊断和最佳治疗CF肺部感染的最高标准。该指南涵盖了广泛的主题。格式允许读者专注于感兴趣的领域；例如，特定的病原体或有争议的主题，例如抗菌敏感性测试。总的来说，这个第二版强调了CF微生物学的范围和复杂性。第7节的引入（扫描CF微生物学的地平线），包括CF基因调节剂对减少痰液产生的影响，既有信息又与未来对痰微生物学的依赖有关。
地图集：一项对特发性肺纤维化中吸入吡非酮的1B期研究
，黄点表示地面玻璃； A和C来自基线CT。 B和D来自6个月的随访CT扫描。在基线时，整个肺中的 QLF得分为8.5％，在6个月的随访中为4.9％。 QLF量为基线时为258.2，在6个月的随访中为154.2。 左下叶中的QLF从23.7％（90.6）减少到10.6％（45.2）。QLF得分为8.5％，在6个月的随访中为4.9％。QLF量为基线时为258.2，在6个月的随访中为154.2。左下叶中的QLF从23.7％（90.6）减少到10.6％（45.2）。
一种用于早期增强心脏 CT 图像中心肌纤维化检测的深度学习方法
1 意大利米兰 Monzino IRCCS 心脏病学中心围手术期心脏病学和心血管成像系，2 意大利米兰理工大学电子、信息与生物医学工程系，3 意大利米兰 IRCCS Policlinico San Donato 心脏病学系，4 意大利比萨 Sant'Anna 高等学校生物机器人研究所和机器人与人工智能卓越系，5 意大利米兰大学临床科学与社区健康系心血管科，6 意大利墨西拿“G. Martino”大学医院生物医学科学和形态与功能成像系，7 荷兰乌得勒支大学乌得勒支大学医学中心心脏病学系、心肺分部，8 荷兰海牙 Haga 教学医院心脏病学系，9 Istituto Auxologico 心脏病学系Italiano IRCCS，意大利米兰