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靶向蛋白质降解是胎儿血红蛋白表观遗传上调的有前途的工具
在肺和所有其他器官之间转运氧气和二氧化碳，红细胞依赖于成人血红蛋白（HBA），一种含有两个α-珠蛋白和两个β-环球蛋白亚基的四聚体蛋白。患有功能障碍或β-珠蛋白量不足的患者患有世界上最常见的生命遗传疾病，共同称为β-血红蛋白疾病。这些疾病的分子病理生理，例如镰状细胞疾病，已经闻名了多年，但治疗选择仍然非常有限。[1]镰状细胞疾病是由编码基因HBB的点突变引起的，该基因HBB导致受影响的镰状血红蛋白（HBS）在低氧条件下聚合。结果，红细胞变成镰状的，倾向于阻塞毛细血管，这会导致整个体内缺血性损害的积累。基因治疗对治疗治疗有很大的希望，[2]但是，大多数居住在低收入和中等收入国家的患者[3]大多数患者无法获得基因治疗所需的医疗基础设施。迫切需要以口服药物的形式进行治疗。出生前，红细胞表达胎儿血红蛋白（HBF），其中包含两个α-珠蛋白和两个γ-珠蛋白亚基。出生后，从γ-珠蛋白转换为β -Globin
CD34+ ...
我们的HB G-Makassar直接编辑策略显示了电穿孔后CD34 +细胞的单个碱基的高编辑效率，这是通过红细胞分化持续的。我们证明，在较高的编辑效率下，可以通过将HBS球蛋白水平降低到<15％，并且降低了暴露于低氧条件的细胞的体外疾病，可以实现高双重编辑。通过对纯化的重组Makassar蛋白的全面评估，我们能够证明正常的生化和生物物理特性，与Makassar Globin一致，与正常的血红蛋白功能兼容。我们进一步证明了麦卡萨球蛋白不会在体外聚合，并且共表达的麦卡萨尔球蛋白和镰状球蛋白具有类似于镰状性状细胞的特性。最后，我们脱离了某种低频，非同义旁观者的编辑，该编辑由目标基础编辑产生。再加上自体干细胞移植，将病因镰状细胞突变直接编辑为天然发生的，无症状的HB G-makassar是SCD患者的有希望的新治疗范式。
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背景Lyfgenia（Lovotibeglogene Autotemcel）是一种βA -T87Q-斑蛋白基因疗法，由含有疾病细胞疾病（SCD）的自体CD34 +细胞组成，其中含有造血性干细胞（HSC）（HSCS），该患者用BBBB305 LVV lvv sendy -bb305 lvv sendy -bb305 lvv sendy -bb305 lvv sendecode n lvv a a a a -a -t87q-globin。lyfgenia旨在一次性给药，以在患者自己的HSC中添加β-珠蛋白基因的修饰形式的功能副本。输注Lyfgenia后，转导的CD34+ HSC植入了骨髓中，并分化产生含有生物活性βA-A-T87Q-糖的红细胞，这些细胞将与α-蛋白结合以产生含有βA-T87Q-Globin（HBA-Globin（HBA T87Q））的功能性血红蛋白（HB）。HBA T87Q具有相似的氧结合亲和力和氧血红蛋白解离曲线至野生型HBA，可降低细胞内总血红蛋白S（HBS）水平，并旨在在空间上抑制HBS的聚合，从而限制了红细胞的镰刀（1）。调节状态FDA批准的指示：Lyfgenia是一种基于自体造血干细胞基因疗法，用于治疗12岁或以上患有镰状细胞疾病的患者和血管熟悉事件的病史（1）。使用的局限性：在与Lyfgenia进行治疗后，患有α-丘陵性特征（-α3.7/-α3.7）的患者可能患有贫血异常发育不良的贫血，可能需要慢性红细胞输血。lyfgenia尚未研究（1）。
对可疑thalassectip伟大猿的DNA中β-珠蛋白基因的分析
摘要。DNA从2个伟大的猿骨架，锅troglodytes（Ptr）和Pongo Pygmaeus（PPY）中回收，属于19世纪的动物学系列。The skeletons presented morphological alterations possibly associated with β-thalassemia: Ptr had deformation of the calvaria and oro-maxillo-facial bones with porotic hyperostosis and extended osteoporotic lesions of the skeleton, while Ppy showed a general marked widening of the calvarial diploe but moderate osteoporotic signs on the post-cranial skeleton.，我们筛选了PTR和PPY，以在β-珠蛋白基因（外显子1、2和3）中进行突变，因为我们怀疑地中海贫血。PTRβ-球蛋白序列显示出与人类的相似程度最高（99.8％），而PPY的相似性略有不同（98.2％）。结果与其β-珠蛋白基因序列之间的系统发育关系一致。我们没有在PTR和PPY的β-珠蛋白基因中发现任何突变。
单个i.v.的体内基础编辑注射载体治疗血红蛋白病
患有β-丘脑贫血或镰状细胞疾病的个体以及具有30％胎儿血红蛋白（HBF）的胎儿血红蛋白（HPFH）的遗传性持久性似乎无症状。在这里，我们使用了非整合HDAD5/35 ++矢量，该矢量表达了腺嘌呤基础编辑器（ABE8E）的高效，准确的版本（在体内安装A –113 A> g HPFH突变中，在健康CD46/β-yac小鼠中含有人β-糖的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子。我们的体内造血干细胞（HSC）编辑/选择策略仅涉及S.C.和i.v.注射，不需要骨髓和HSC移植。在CD46/β-YAC小鼠中的体内HSC碱基编辑中导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。 重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。 此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。 在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。 由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。
基于 CRISPR-Cas9 的 β 基因组高效编辑
利用 CRISPR-Cas9 核酸酶系统技术进行基因编辑可被视为纠正多种单基因疾病中的遗传突变最有前途的策略之一。在本文中，我们首次介绍了利用 CRISPR-Cas9 基因编辑纠正地中海地区最常见的 b 0 39 地中海贫血突变的方法。结果表明，在纯合 b 0 39 地中海贫血患者的红系前体细胞上进行 CRISPR-Cas9 纠正 b 0 39 地中海贫血突变后，存在正常的 b 珠蛋白基因。等位基因特异性 PCR 和测序证明了这一点。发现校正后的 b 珠蛋白 mRNA 积累效率高，并且 b 珠蛋白和成人血红蛋白 (HbA) 的相关“从头”产生率高。 CRISPR-Cas9 强制的 HbA 产生水平与游离 a 珠蛋白链过量的显著减少相关。分析了编辑程序的基因组毒性（低插入/缺失和无脱靶）。该方案可能是开发有效编辑 b 0 39 患者 CD34 + 细胞的起点，也是设计联合治疗的起点，联合使用 CRISPR-Cas9 编辑 b 珠蛋白基因和其他治疗方法，例如使用化学诱导剂诱导 HbA 和/或胎儿血红蛋白 (HbF)。
血红蛋白疾病的创新疗法
-珠蛋白基因转移已被用作造血干细胞（HSC）基因治疗的范例，但遇到了重大困难，例如缺乏选择遗传校正的HSC的选择，需要对治疗基因的高级表达和细胞特异性转移的表达。It took more than 40 years for scientists and physicians to advance from the cloning of globin gene and discovering globin gene mutations to improving our understanding of the pathophysiological mechanisms involved, the detection of genetic modifiers, the development of animal models and gene transfer vectors, comprehensive animal testing, and demonstrations of phenotypic improvement in clinical trials, culminating in the authorization of the first gene therapy product for -2019年的地中海贫血。研究主要集中在慢病毒基因疗法媒介的发展上，表达了-珠蛋白基因的变体，或者最近针对的是靶向-蛋白抑制剂，其中一些人已经进入临床测试，并应很快将可用的治疗方法多样化并促进价格竞争。这些结果令人鼓舞，但我们尚未达到故事的结尾。正在开发新的分子和细胞工具，例如基因编辑或诱导多能干细胞的发展，预示了替代产物的出现，正在研究其效力和安全性。血红蛋白疾病构成了测试这些高级技术的利弊的重要模型，其中一些已经处于临床阶段。在这篇综述中，我们专注于高级产品的开发以及最新的技术创新，这些创新可能会在不久的将来进行临床试验，并为对这些严重条件的确定治愈提供了希望。
Thalassemia的治疗选择和管理方法
患有丘脑的人，身体会产生一种异常形式的血红蛋白，这是一种遗传性血液状况，在家庭中流行。贫血是由这种疾病引起的，这会导致大量的红细胞被破坏。铁超负荷，心律不齐，肝炎，骨质疏松症和内分泌疾病是Thalassexrond患者面临的主要问题。但是，贫血也可能出现常规症状。Thalassexypate患者的治疗选择是基于他们的病情严重。地中海贫血的标准治疗形式是输血。地中海贫血综合征的名称基于产生的缺陷血红蛋白或受影响的球蛋白链。因此，β-珠蛋白基因的突变导致β-丘脑贫血，而α-珠蛋白基因中的突变会导致α-丘脑贫血。本评论涵盖了丘脑的各种形式，及其诊断，患病率，并发症和管理。
与血红蛋白病相关的 C2H2 锌指转录因子
在人类中，β-珠蛋白的特异性畸变会导致镰状细胞病和β-地中海贫血，而这些疾病的症状可以通过增加胎儿珠蛋白 (HbF) 的表达来改善。最近进行的两次 CRISPR-Cas9 筛选以 ~1500 种带注释的序列特异性 DNA 结合蛋白为中心，在表达成人血红蛋白的人类红系细胞中进行，发现了四组 HbF 基因表达的候选调节因子。它们是 (1) 已知可用于控制 HbF 的核小体重塑和去乙酰化酶 (NuRD) 复合蛋白的成员；(2) 七种 C2H2 锌指 (ZF) 蛋白，其中一些 (ZBTB7A 和 BCL11A) 已知可直接沉默成人人类红系细胞中的胎儿 γ-珠蛋白基因；(3) 一些其他不同结构类别的转录因子，它们可能间接影响 HbF 基因表达； （4）DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 维持 DNA 甲基化标记，这些标记将 MBD2 相关的 NuRD 复合物吸引到 DNA 上，以及相关的组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基化。本文我们简要讨论了这些调节剂（特别是 C2H2 ZF）在诱导 HbF 表达以治疗 β 血红蛋白疾病方面的作用，以及开发安全有效的小分子疗法以调节这种高度保守的血红蛋白转换的最新进展。
乔治亚州医疗补助
Casgevy 是一种自体基因组编辑的造血干细胞基因疗法，适用于治疗 12 岁及以上的镰状细胞病 (SCD) 患者，这些患者患有复发性血管闭塞性危象 (VOC)，或输血依赖性 β-地中海贫血 (TDT)。Casgevy 输注后，编辑后的 CD34+ 细胞植入骨髓并分化为 BCL11A 表达降低的红细胞系细胞。这可防止红细胞镰状化并解决疾病的根本原因，从而消除 VOC。在 β-地中海贫血中，BCL11A 表达降低会增加 γ-珠蛋白的产生，从而改善 α-珠蛋白与非 α-珠蛋白的不平衡，从而减少无效红细胞生成和溶血并提高总血红蛋白水平，消除对常规红细胞 (RBC) 输血的依赖。 SCD 是由β珠蛋白基因的遗传突变引起的，导致异常血红蛋白，称为镰状血红蛋白 (HbS)。红细胞变得僵硬，发生过早溶血导致贫血，并且无法将氧气输送到重要器官。患者会因血管阻塞危机而感到剧烈疼痛。镰状细胞病的一线疗法是羟基脲。β-地中海贫血是一种罕见的血液疾病，由β珠蛋白 (HBB) 基因突变引起，导致功能性成人血红蛋白 (HbA) 生成缺失 (β0) 或减少 (β+)，阻碍红细胞发育和存活（无效红细胞生成），导致小细胞性贫血、铁过载和其他并发症。受影响最严重的患者终生依赖红细胞输血并需要铁螯合。 CLIMB THAL-111 试验的中期分析显示，91.4% 的患者实现了至少 12 个月的输血独立性这一主要终点。Casgevy（exagamglogene autotemcel）在满足以下条件时将考虑纳入承保范围：