心脏成熟是一个重要的发育阶段,最终是在深刻的生物学和功能变化中,以适应出生后的高需求环境1,2。人类多能干细胞衍生的人心脏器官(HCO)对人心脏组织的成熟对于理解疾病病理学至关重要。在此,我们在体内介绍了人心脏成熟,以识别驱动HCOS 4,5成熟的关键信号通路。5'AMP激活的激酶(AMPK)和与雌激素相关的受体(ERR)的瞬时激活通过模仿产后发育的功能需求增加,从而促进了HCO成熟。在这些定向成熟(DM)条件(DM-HCO)下培养的HCO显示出强大的转录成熟,包括成熟肉瘤和氧化磷酸化基因的表达增加,从而增强了代谢能力。DM-HCO具有功能成熟的特性,例如肌质网依赖性钙处理,对激发偶联过程的药物处理的准确反应以及检测Ectopy casq2和RyR2突变体的能力。重要的是,DM-HCO允许对复杂人类疾病过程(例如Desmoplakin(DSP)心肌病)进行建模,该过程由多种细胞类型驱动。随后,我们部署了DM-HCO,以证明溴化域外末端抑制剂INCB054329营救了DSP表型。一起,这项研究表明,概括体内发展会促进高级成熟,从而使疾病建模和DSP-心肌病治疗策略的鉴定。
星际复杂有机分子 (iCOM) 的形成是天体化学中的热门话题。试图重现观测结果的主要范例之一是假设 iCOM 是在覆盖星际尘埃颗粒的冰幔上由于自由基 - 自由基偶联反应而形成的。我们通过计算量子力学方法研究冰表面上 iCOM 的形成。具体来说,我们研究了涉及 CH 3 + X 体系 (X = NH 2 、CH 3 、HCO、CH 3 O、CH 2 OH) 和 HCO + Y (Y = HCO、CH 3 O、CH 2 OH) 以及 CH 2 OH + CH 2 OH 和 CH 3 O + CH 3 O 体系的偶联和直接氢提取反应。我们利用密度泛函理论计算了两个冰水模型(分别由 33 个和 18 个水分子组成),计算了这些反应的活化能垒以及所有研究的自由基的结合能。然后,我们利用反应活化能、解吸能和扩散能以及通过 Eyring 方程推导的动力学估算了每个反应的效率。我们发现表面上的自由基 - 自由基化学并不像通常假设的那么简单。在某些情况下,直接的氢提取反应可以与自由基 - 自由基偶联竞争,而在其他情况下,它们可能包含较大的活化能。具体而言,我们发现 (i) 乙烷、甲胺和乙二醇是相关自由基 - 自由基反应的唯一可能产物;(ii) 乙二醛、甲酸甲酯、乙醇醛、甲酰胺、二甲醚和乙醇的形成可能与各自的氢提取产物竞争; (iii)乙醛和二甲基过氧化物似乎不太可能是谷物表面产物。
遗传性心肌病是心源性猝死的主要原因,是由编码肌节蛋白的基因突变引起的。在欧洲人口中,每 1,000 名成年人中就有 3 人患有遗传性心肌病,这给所有欧洲国家的医疗保健服务带来了沉重的负担。尽管一些药物可以减缓疾病的进展,但目前尚无治愈心肌病的方法。CRISPR-Cas9 精准基因组编辑技术(基础编辑和主要编辑)可以永久编辑基因的点突变,使其成为治疗心肌病的理想工具。为了证明这些编辑器在纠正引起心肌病的突变方面的功效和治疗益处,有必要开发成熟的人类心肌细胞的强大体外模型,以重现人类心脏的细胞复杂性。在 Edit-hCOs 项目中,我将生成并描述人类心脏类器官 (hCO),这些类器官含有临床相关的心肌病致病突变 FLNC 基因,该基因编码肌节蛋白细丝蛋白 C。hCO 将使用人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞、心脏成纤维细胞和心脏内皮细胞的三细胞组合生成三维无支架心脏微组织。然后,我将部署基础编辑器和主要编辑器来修复 hCO 中常见的 FLNC 基因突变,并描述其在校正后的分子和功能改善。此外,我将生成与患者具有相同突变的人源化小鼠模型,以便将来研究基因组编辑成分在体内的递送、治疗安全性和有效性。完成 Edit-hCOs 项目将使我能够建立一个完全创新且雄心勃勃的研究方向,专注于心肌病的永久治疗。这将为心血管疾病的治疗性基因组编辑奠定至关重要的临床前基础。
使用 HCP,而手册页使用 MCP。有关联系医疗保健选项 (HCO) 承包商或监察员办公室的信息,请参阅本手册中的 MCP:管理式医疗计划概述部分。为牙科服务开具账单的提供商应参考 Medi-Cal 牙科提供商手册以获取具体的账单/计划信息。
脑干中的逆转录核(RTN)神经元调节对高碳酸高的通气反应。目前尚不清楚Phox2b-多酰氨酸重复突变(PHOX2B -PARMS)如何改变Phox2b和扰动RTN神经元的形成的功能。在这里,我们用人类多能干细胞的RTN样神经元产生了人类脑干器官(HBSO)。单细胞转录组学表明,phox2b+7ala parm的表达改变了后脑神经元的分化轨迹,并阻碍了HBSOS中RTN样神经元的前瞻性。使用无引导的大脑器官(HCO),PHOX2B+ 7ALA PARM中断了刺猬途径和HOX基因失调的Phox2b+神经元的模式。通过互补使用HBSO和HCO与患者和两个突变体在PHOX2B中携带不同多丙氨酸重复的多能干细胞系,我们进一步定义了多苯胺反复的长度与RTN呼吸中心的畸形与RTN呼吸畸形的长度与RTN的畸形与毒素毒素的疾病型模型的潜在模型,并展示了phox2-Persias的潜在模型,该模型构成了phox2b-Parms的强度,该模型繁多了。
Pendrin (SLC26A4) 是一种阴离子交换剂,可介导碳酸氢盐 (HCO 3 − ) 与氯化物 (Cl − ) 的交换,对于维持肾脏、肺和耳蜗的 pH 值和盐分稳态至关重要。Pendrin 还会将碘化物 (I − ) 输出到甲状腺中。人类的 Pendrin 突变会导致 Pendred 综合征,从而引起听力丧失和甲状腺肿。抑制 pendrin 是减轻哮喘气道高反应性和治疗高血压的一种有效方法。然而,阴离子交换的机制及其药物抑制作用仍然知之甚少。我们应用低温电子显微镜确定了 Sus scrofa 中 pendrin 在 Cl − 、I − 、HCO 3 − 或脱辅基状态下的结构。结构显示每个原体中都有两个阴离子结合位点,功能分析表明两个位点都参与阴离子交换。这些结构还显示了硫酸盐转运蛋白和抗西格玛因子拮抗剂 (STAS) 与跨膜结构域之间的相互作用,突变研究表明其具有调节作用。我们还确定了 pendrin 与镍氟酸 (NFA) 的复合物的结构,揭示了一种通过与阴离子结合竞争并阻碍阴离子交换所需的结构变化而实现的抑制机制。这些结果为理解阴离子选择性和交换机制及其受 STAS 结构域调控提供了方向。这项工作还为分析与 Pendred 综合征相关的突变的病理生理学奠定了基础。
红色珊瑚藻在整个沿海海洋中创造出丰富的,巨大的礁石生态系统,并提供了大量的生态系统服务提供,但是我们对它们的基本生理学的理解缺乏。尤其是,产生碳和碳序列过程之间的平衡和联系仍然受到限制,这对了解它们在碳固存和存储中的作用具有重要意义。使用双放射性同位素跟踪,我们提供了在红色珊瑚藻(Red Coralline Alga Boreolithamnion Soriferum)(以前是Lithothamnion Soriferum)中的光合作用(需要CO 2)和钙化(需要CO 2)之间耦合的证据。通过光合作用将39±14%纳入了有机物。只有38±2%的隔离HCO 3-转化为CO 2,其中几乎40%的内部回收为光合基质,将碳的净释放降低至总吸收量的23±3%。钙化速率在很大程度上取决于光合底物的产生,从而支持光合增强的钙化。此处报道的有效的碳复合生理学表明,钙化藻类可能对海洋CO 2的释放贡献不如当前假设的贡献太大,从而支持其在蓝色碳核算中的作用。
diamox是一种专门作用于碳酸酐酶的酶抑制剂,该酶是催化涉及二氧化碳和碳酸脱水的可逆反应的酶。在眼中,这种乙酰唑胺的抑制作用降低了水性幽默的分泌,并导致眼内压的下降,这种反应在青光眼甚至在某些nonglaucomat条件下被认为是可取的。证据似乎表明Diamox在治疗中枢神经系统功能障碍(例如癫痫病)方面具有效用。抑制该区域的碳酸酐酶似乎会阻碍异常,阵发性,中枢神经系统神经元的过量排出。 Diamox的利尿作用是由于其在肾脏对涉及二氧化碳和碳酸脱水的可逆反应的作用。 结果是HCO 3离子的肾脏损失,该离子造成钠,水和钾。 尿液的碱化和利尿作用的促进受到影响。 氨代谢的改变是由于肾小管因尿液碱化而导致氨气吸收氨的吸收。抑制该区域的碳酸酐酶似乎会阻碍异常,阵发性,中枢神经系统神经元的过量排出。Diamox的利尿作用是由于其在肾脏对涉及二氧化碳和碳酸脱水的可逆反应的作用。结果是HCO 3离子的肾脏损失,该离子造成钠,水和钾。尿液的碱化和利尿作用的促进受到影响。氨代谢的改变是由于肾小管因尿液碱化而导致氨气吸收氨的吸收。
孕妇中的阿片类药物使用障碍(OUD)已成为美国的流行病。孕产妇OUD的药理干预措施最常见的是美沙酮,美沙酮是一种合成的阿片类镇痛药,可减轻与药物成瘾有关的戒断症状和行为。然而,美沙酮很容易积聚在神经组织中并引起长期神经认知后遗症的证据引起了人们对其对产前脑发育的影响的关注。我们利用人类皮质器官(HCO)技术来探测这种药物如何影响皮质生成的最早机制。用临床相关剂量的1μm美沙酮慢性处理的2个月大的HCO的大量MRNA测序持续50天,发现对美沙酮与突触的功能成分,潜在的细胞外基质(ECM)和纤毛相关的白沙酮有牢固的转录反应。共表达网络和预测蛋白 - 蛋白质相互作用分析表明,这些变化发生在协同中,以生长因子,发育信号通路和矩阵蛋白(MCP)的调节轴为中心。tgfβ1被鉴定为该网络的上游调节剂,并作为高度相互联系的MCP群的一部分,其中血小板传播1(TSP1)最为突出地下调,并表现出蛋白质水平的剂量依赖性降低。这些结果表明,皮质早期发育过程中的美沙酮暴露会改变与突触发生相关的转录程序,并且这些变化是通过功能调节ECM和纤毛中突触外分子机制而产生的。我们的发现提供了对美沙酮对认知和行为发展的推定作用的分子基础的新见解,以及改善母体阿片类药物成瘾的干预措施的基础。
•连续心肺监测仪•评估ABC,生命体征(包括BP) +神经电池(GCS,瞳孔)•床休息,床头升高至30°•快速床边葡萄糖,血液酮,血酮(如果可用)•o 2 10-15 lpm通过非雷奶酪dka if recarther dka•If dka•iif cassects•iiv cassects•iv x 22; 2尝试后,如果严重的DKA和IV不成功,请不要延迟IO。高钾血症或获得血清k水平的延迟轻度中度严重pH 7.2 - 7.29 7.1 - 7.19 <7.1 HCO 3(mmol/l)10-17 5 - 9 <5 <5