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遗传性心肌病是心源性猝死的主要原因，是由编码肌节蛋白的基因突变引起的。在欧洲人口中，每 1,000 名成年人中就有 3 人患有遗传性心肌病，这给所有欧洲国家的医疗保健服务带来了沉重的负担。尽管一些药物可以减缓疾病的进展，但目前尚无治愈心肌病的方法。CRISPR-Cas9 精准基因组编辑技术（基础编辑和主要编辑）可以永久编辑基因的点突变，使其成为治疗心肌病的理想工具。为了证明这些编辑器在纠正引起心肌病的突变方面的功效和治疗益处，有必要开发成熟的人类心肌细胞的强大体外模型，以重现人类心脏的细胞复杂性。在 Edit-hCOs 项目中，我将生成并描述人类心脏类器官 (hCO)，这些类器官含有临床相关的心肌病致病突变 FLNC 基因，该基因编码肌节蛋白细丝蛋白 C。hCO 将使用人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞、心脏成纤维细胞和心脏内皮细胞的三细胞组合生成三维无支架心脏微组织。然后，我将部署基础编辑器和主要编辑器来修复 hCO 中常见的 FLNC 基因突变，并描述其在校正后的分子和功能改善。此外，我将生成与患者具有相同突变的人源化小鼠模型，以便将来研究基因组编辑成分在体内的递送、治疗安全性和有效性。完成 Edit-hCOs 项目将使我能够建立一个完全创新且雄心勃勃的研究方向，专注于心肌病的永久治疗。这将为心血管疾病的治疗性基因组编辑奠定至关重要的临床前基础。
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