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早期小脑发育的调节
单个细胞的线粒体DNA（mtDNA）的测序已在本地人类样品和临床标本中解析了克隆性和谱系。先前的工作表明，杂质mtDNA变体可用于描述造血的克隆性，但它们重建细胞系统发育的能力有限。但是，Weng等人的最新报告。 通过描述据报道解决高分辨率系统发育树的细胞之间的空前数量的共享mtDNA变体来挑战当前范式。 我们重新审查了Weng等人的主张，并确定了有关这种前所未有的联系的两个主要关注点。 首先，在每个细胞的单个分子中检测到细胞之间的共享变体，其次，这些变体在mtDNA分子的边缘富集了10-20倍，使人联想到其他测序方法中报道的文物。 此外，我们的分析表明，修剪低支撑和可能的人造mtDNA变体几乎消除了所有报道的系统发育结构。 因此，我们强烈警告不要使用依赖最小证据的mtDNA变体工作流，包括Weng等人在Weng等人中引入的计算管道，因为具有高连接性和较低证据的变体可能是导致假系统发电的构建的伪像。但是，Weng等人的最新报告。通过描述据报道解决高分辨率系统发育树的细胞之间的空前数量的共享mtDNA变体来挑战当前范式。我们重新审查了Weng等人的主张，并确定了有关这种前所未有的联系的两个主要关注点。首先，在每个细胞的单个分子中检测到细胞之间的共享变体，其次，这些变体在mtDNA分子的边缘富集了10-20倍，使人联想到其他测序方法中报道的文物。此外，我们的分析表明，修剪低支撑和可能的人造mtDNA变体几乎消除了所有报道的系统发育结构。因此，我们强烈警告不要使用依赖最小证据的mtDNA变体工作流，包括Weng等人在Weng等人中引入的计算管道，因为具有高连接性和较低证据的变体可能是导致假系统发电的构建的伪像。
物流和供应链管理中的人工智能：研究的底漆和路线图。
严重的共同感染后的抽象目的，一定比例的个体出现了长时间的症状。我们调查了急性Covid-19的症状持续性几个月的持续性的免疫功能障碍。方法我们分析了细胞因子，细胞表型，SARS-COV-2峰值特异性和中和抗体以及住院后1、3和6个月患者的全血液基因表达谱。结果我们观察到持续异常，直到第6个月为标志，以（i）高血清单核细胞/巨噬细胞和内皮激活标记，趋化性和造血细胞因子的高度水平； （ii）中央记忆CD4 +和效应子CD8 + T细胞的高频； （iii）抗SARS-COV-2尖峰和中和抗体的降低； （iv）与血小板，中性粒细胞激活，红细胞，髓样细胞分化和Runx1信号有关的基因的上调。我们确定了与血栓性事件史相关的“核心基因特征”，并上调了一组参与中性粒细胞激活，血小板，造血和血液凝结的基因。结论在随访6个月后，即使在经历了严重的Covid-19的Asymp-Tomatic患者中，基因表达缺乏恢复到正常特征，这表明需要仔细扩展其临床随访并提出预防措施。
利用 CRISPR-Cas9 基因编辑弗里德赖希共济失调患者的造血干细胞
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起，导致线粒体铁结合蛋白 frataxin 的表达显著降低。我们之前报告说，同基因造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植可防止 FRDA 小鼠模型 YG8R 中的神经退行性。我们表明，挽救机制是由功能性 frataxin 从 HSPC 衍生的小胶质细胞/巨噬细胞转移到神经元/肌细胞所介导的。在本研究中，我们报告了使用 CRISPR-Cas9 系统进行 FRDA 自体 HSPC 移植的第一步。我们首次鉴定出一对 CRISPR RNA（crRNA），它们可有效消除人类 FRDA 淋巴母细胞中的 GAA 扩增，恢复 frataxin 表达的非病理水平，并使线粒体活动正常化。我们还优化了从健康和 FRDA 患者外周血中分离的 HSPC 中的基因编辑方法，并证明基因编辑细胞在体外和体内造血正常。该过程不会诱发细胞毒性作用或重大脱靶事件，但在基因编辑细胞中观察到 p53 介导的细胞增殖延迟。这项研究为将基因校正的 HSPC 自体移植用于 FRDA 的临床转化奠定了基础。
Natalia Ivana Heredia，博士，MPH课程vitae bing yu，PhD，faha
research：同行评审的出版物（在Yu博士的直接监督下的培训论文被强调）：1。Ramonfaur D, Buckley LF, Arthur V, Yang Y, Claggett BL, Ndumele CE, Walker KA, Austin T, Odden MC, Floyd JS, Sanders-van Wijk S, Njoroge J, Kizer JR, Kitzman D, Konety SH, Schrack J, Liu F, Windham BG, Palta P, Coresh J, Yu B , Shah 是。高吞吐量等离子体蛋白质组学以及晚期心力衰竭和脆弱的风险。JAMA Cardiol。 2024年7月1日； 9（7）：649-658。 PubMed PMID：38809565。 2。 Saadatagah S, Naderian M, Uddin M, Dikilitas O, Niroula A, Schuermans A, Selvin E, Hoogeveen RC, Matsushita K, Nambi V, Yu B , Chen LY, Bick AG, Ebert BL, Honigberg MC, Li N, Shah A, Natarajan P, Kullo IJ, Ballantyne CM. 房颤和TET2和ASXL1中的克隆造血。 JAMA Cardiol。 2024 Jun 1; 9（6）：497-506。 PubMed PMID：38598228。 3。 Luo K，Taryn A，Moon EH，Peters BA，Solomon SD，Daviglus ML，Kansal MM，ThyagarajanJAMA Cardiol。2024年7月1日； 9（7）：649-658。PubMed PMID：38809565。2。Saadatagah S, Naderian M, Uddin M, Dikilitas O, Niroula A, Schuermans A, Selvin E, Hoogeveen RC, Matsushita K, Nambi V, Yu B , Chen LY, Bick AG, Ebert BL, Honigberg MC, Li N, Shah A, Natarajan P, Kullo IJ, Ballantyne CM.房颤和TET2和ASXL1中的克隆造血。JAMA Cardiol。 2024 Jun 1; 9（6）：497-506。 PubMed PMID：38598228。 3。 Luo K，Taryn A，Moon EH，Peters BA，Solomon SD，Daviglus ML，Kansal MM，ThyagarajanJAMA Cardiol。2024 Jun 1; 9（6）：497-506。PubMed PMID：38598228。3。Luo K，Taryn A，Moon EH，Peters BA，Solomon SD，Daviglus ML，Kansal MM，Thyagarajan
人类造血干细胞中β-珠蛋白基因校正的发展是镰状细胞病的潜在耐用治疗
镰状细胞疾病（SCD）是最常见的严重单基因疾病，每年在全球范围内有300,000个出生。SCD是一种常染色体隐性疾病，是由-珠蛋白基因的第六个点突变（HBB）引起的。ex vivo -Globin基因校正在自体患者衍生的造血干细胞和祖细胞（HSPC）中可能有可能为SCD提供治疗性治疗。我们以前开发了一种CRISPR-CAS9基因靶向策略，该策略使用具有化学改良的指南RNA预处理的高保真性CAS9诱导重组腺相关病毒血清型6（RAAV6） - 介导的HBB基因校正HSPCS中的SCD引起的突变。在这里，我们证明了来自健康和SCD患者供体（GCHBB-SCD）的Plerixafor-Mobilized CD34 +细胞中HBB基因校正的临床前可行性和毒理学。我们在临床规模的GCHBB-SCD制造中最多可实现60％的HBB等位基因校正。移植到免疫缺陷型NSG小鼠中后，通过多核植入实现20％的基因校正。长期安全性，肿瘤性和毒理学研究表明，没有来自植入的GCHBB-SCD药物的造血，遗传毒性或肿瘤性异常的证据。一起，这些临床前数据支持该基因校正策略的安全性，功效和再现性，以启动SCD患者的1/2期临床试验。
利用 CRISPR-Cas9 基因编辑弗里德赖希共济失调患者的造血干细胞
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起，导致线粒体铁结合蛋白 frataxin 的表达显著降低。我们之前报告说，同基因造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植可防止 FRDA 小鼠模型 YG8R 中的神经退行性。我们表明，挽救机制是由功能性 frataxin 从 HSPC 衍生的小胶质细胞/巨噬细胞转移到神经元/肌细胞所介导的。在本研究中，我们报告了使用 CRISPR-Cas9 系统进行 FRDA 自体 HSPC 移植的第一步。我们首次鉴定出一对 CRISPR RNA（crRNA），它们可有效消除人类 FRDA 淋巴母细胞中的 GAA 扩增，恢复 frataxin 表达的非病理水平，并使线粒体活动正常化。我们还优化了从健康和 FRDA 患者外周血中分离的 HSPC 中的基因编辑方法，并证明基因编辑细胞在体外和体内造血正常。该过程不会诱发细胞毒性作用或重大脱靶事件，但在基因编辑细胞中观察到 p53 介导的细胞增殖延迟。这项研究为将基因校正的 HSPC 自体移植用于 FRDA 的临床转化奠定了基础。
线粒体通透性过渡决定了造血前体的细胞身份转换时线粒体成熟
线粒体通透性过渡孔（MPTP）是一个超分子通道，可调节跨cristae膜的溶质交换，在线粒体功能和细胞死亡中具有执行作用。MPTP对正常生理学的贡献仍然存在争议，尽管证据表明在区分祖细胞中的线粒体内膜重塑中MPTP。在这里，我们证明对MPTP电导的严格控制形成了代谢机制，因为细胞向造血身份转移。经历了内皮到山摩托型过渡（EHT）的细胞紧密控制MPTP的主要调节元件。在EHT期间，在造血性承诺之前，成熟的动脉内皮限制了MPTP活性。在细胞身份过渡后，MPTP电导恢复。在用NIM811治疗的子宫治疗中，NIM811是一种分子，该分子阻止了MPTP对通过环蛋白D（CYPD）开放的敏化，在造血前胞菌中扩增氧化磷酸化（OXPHOS），并增加了Embryo中造血性的造血性。此外，分化多能干细胞（PSC）在CYPD基因敲低PPIF后，更大的线粒体Cristae和造血活性的组织更大。相反，OPA1的敲低是适当的Cristae结构至关重要的GTPase，会诱发Cristae不规则性并损害造血。这些数据阐明了一种调节造血前体中线粒体成熟的机制，并强调了MPTP在获得造血命运中的作用。
CD34+造血祖细胞的单细胞转录谱来自DEL（5Q）骨髓增生综合征和Lenalidomide的影响
虽然具有DEL（5q）（DEL（5Q）MDS）的骨髓增生性综合征综合征包含一个定义的血液亚组，但其起源的分子基础仍然未知。使用来自DEL（5Q）MDS患者的CD34 +后代人的单细胞RNA-SEQ（SCRNA-SEQ），我们鉴定出具有缺失的细胞，表征了这种遗传损害对疾病发病机理和治疗反应的转录影响。有趣的是，DEL（5Q）和非DEL（5Q）细胞都呈现相似的转录病变，表明所有细胞，以及携带缺失的细胞都可能导致异常的肿瘤分化。然而，基因调节网络（GRN）分析揭示了一组调节子，显示出异常活性，可能会触发DEL（5Q）细胞中仅改变造血的变化，这表明这些细胞在疾病表型中的重要作用更为突出。在DEL（5Q）MDS患者中，在Lenalidomide治疗后达到血液疗法反应，该药物恢复了DEL（5Q）和非DEL（5Q）细胞的几种转录改变，但其他病变仍然存在，可能导致潜在的未来复发。此外，缺乏血液学反应与集销胺对逆转录改变有关。总的来说，这项研究揭示了可能有助于DEL（5Q）MDS的发病机理和治疗反应的转录改变。
复发/难治性套细胞淋巴瘤的循环肿瘤 DNA 反应和结果决定因素
用于指导复发和难治性套细胞淋巴瘤 (R/R MCL) 治疗决策的临床工具有限，而循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的转化潜力在很大程度上仍未得到证实。我们设计并应用了基于面板的双重测序，以揭示接受维奈克拉、来那度胺和利妥昔单抗 (Ven-R2) 治疗的 R/R MCL 患者 ctDNA 中反应和结果的分子决定因素。基因分析揭示了反应和结果的分子预测因子，这些预测因子与临床预后因素无关，SMARCA4 突变的 R/R MCL 对治疗有反应，而 TP53 突变则产生耐药性。治疗前 ctDNA 捕获了空间异质性，其浓度与临床病理疾病特征和生存期相关，与分子预测因子无关。根据当代实时定量 PCR 检测，对微小残留病的动态 ctDNA 评估补充了临床反应评估，并揭示了部分分子缓解患者的难治性。基线时克隆性造血 (CH) 的特征与治疗期间的血液学毒性和不良结果相关。治疗期间对 TP53 相关 CH 的阳性选择不会损害 ctDNA 反应分析的特异性，并且碎片特征可以区分 MCL ctDNA 和 CH。总之，我们报告了 MCL ctDNA 中的新特征，这些特征解锁了新的微创工具，有可能改变 R/R MCL 的临床决策。
JAK/STAT 信号传导：实体恶性肿瘤中的分子靶点、治疗机会和靶向抑制剂的局限性
JAK/STAT 信号通路是多种细胞过程的重要调节信号级联之一，这些过程由各种类型的配体（例如生长因子、激素和细胞因子）启动。JAK/STAT 信号调节的生理过程包括免疫调节、细胞增殖、细胞存活、凋亡以及髓系和非髓系细胞的造血。据报道，JAK/STAT 信号失调在各种免疫疾病、血液系统和其他实体恶性肿瘤中都存在，这是通过受体、下游介质和相关转录因子（例如 STAT）中的各种致癌激活突变引起的。在癌症背景下探索时，STAT 通常具有双重作用。虽然 STAT 家族的几个成员与恶性肿瘤有关，但包括 STAT3 和 STAT5 在内的一些成员与肿瘤的发生和发展有关。其他 STAT 成员（如 STAT1 和 STAT2）通过进化保守的程序对抗肿瘤防御和维持有效和长期的免疫反应至关重要。JAK/STAT 信号传导的影响以及 STAT 在肿瘤细胞存活、增殖和侵袭中的持续激活使 JAK/STAT 通路成为药物开发和癌症治疗的理想靶点。因此，了解实体恶性肿瘤发病机制中复杂的 JAK/STAT 信号传导需要进行广泛的研究。更好地了解 JAK 和 STAT 的功能冗余作用可能为改进对正常细胞有害的现有癌症疗法和确定实体恶性肿瘤治疗干预的新靶点提供理论依据。