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个性化医学杂志
肠道微生物群（GM）是最复杂，最密集的微生物生态系统之一，并以其在人类健康中的关键作用而被认可。它会影响许多生理过程，例如代谢，维生素合成，障碍稳态，对病原体的防御，免疫系统发育和成熟以及通过肠道和肠外作用，从而使其成为重要的器官。在GM种群中动态相互作用的干扰（一种称为营养不良的现象）与影响肠道和各种器官系统的几种人类疾病有关。肿瘤发生是与GM相关的最受研究的病理之一。这种联系不仅是胃肠道癌的观察到的，而且在影响体内不同器官系统的肿瘤中也观察到了这种联系。因此，我们很高兴邀请您进入此特刊，该问题旨在集中于通用汽车在预防癌症预防和肿瘤中的影响，或者研究新的抗癌治疗方案的发展，以便完全理解GM作为对癌症的有效策略的作用，而不仅限于胃肠道。
从细胞表面到核：CCRL2调节骨髓增生综合征中对降压剂的反应
骨髓增生综合征（MDS）是克隆干细胞疾病，其特征是无效的造血性，具有不同程度的发育异常和周围胞质细胞减少症。1 MD的治疗重点是改善细胞质和减轻输血要求，同时防止促进次级急性髓细胞性白血病（AML）。2羟基化剂（HMA）是治疗高危MD的护理标准，几项研究研究了与新药物的组合疗法未能显示出生存益处。 3名高风险MDS或继发性AML的患者的预后很沮丧，尤其是HMA失败的患者。迫切需要新疗法来改善这些患者的预后。在本期Heamatologica中，Karantanos等人。报告了CCRL2在MDS和继发AML的细胞系和小鼠模型中驱动对HMA治疗的抗性的作用。4的作者的作品表明，趋化因子受体CCRL2在来自MDS和次级AML患者的CD34 + STEM/促生物创世记中高度表达。5
通过单细胞来解决Vexas综合征的未知数
由于医疗保健领域的巨大成就，在过去几十年中，人类的预期寿命得到了显着改善。然而，到2050年，在欧盟中，到2050年，65岁以上的人将增加30％，这可能需要面对年龄变化对健康衰老2的影响。vexas综合征（液泡，E1酶，X连锁，自身炎症，体细胞）是一种最近描述的影响1：4,000名男性> 50岁的男性的自发性疾病，其致病性标志可能是由于在衰老中的血压无症状而导致的疾病原型，而在衰老中的疾病原型。Vexas造血克隆的克隆扩张会导致治疗 - 难治性血液学和风湿性表现，可损害生活质量并在诊断后五年内50％的VEXAS患者死亡5,6。已知在UBA1基因中获得的突变会引起Vexas综合征。然而，由于疾病的复杂性，缺乏合适的动物模型以及患者细胞的脆弱性和缺乏性，因此，Vexas综合征的克隆扩张和发病机理的生物学及其对不良预后和蛋白质临床表现的贡献仍然不清楚。
靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
EHA 研究路线图：血液学感染
2016 年，欧洲血液学协会 (EHA) 发布了《EHA 欧洲血液学研究路线图 1》，旨在强调血液疾病诊断和治疗方面的成就，并更好地让欧洲政策制定者和其他利益相关者了解血液学领域的紧迫临床和科学需求及优先事项。每个部分由 1 到 2 名部分编辑协调，他们都是该领域的国际顶尖专家。在随后的 5 年里，血液学领域取得了长足的进步。因此，EHA 很高兴地介绍一份更新的研究路线图，现在包括 11 个部分，每个部分都将单独发布。更新后的 EHA 研究路线图确定了血液学研究和临床科学中最紧迫的优先事项，从而支持欧洲血液学研究更明智、更集中、理想情况下更有资金的未来。EHA 研究路线图的 11 个部分包括正常造血；恶性淋巴疾病；恶性髓系疾病；贫血和相关疾病；血小板疾病；血液凝固和止血疾病；输血医学；血液学感染；造血干细胞移植；CAR-T和其他基于细胞的免疫疗法；以及基因治疗。
gi-protein A大鼠大脑皮层中的亚基
抽象造血是一个连续的过程，其中前体细胞在整个生命中都会增殖和分化。但是，控制这一过程的分子机械尚未明确定义。编码DNA结合同源域的含同源物基因是一个高度保守的基因网络。它们是在具有位置层次结构的发育胚胎中表达的簇中组织的。我们已经分析了四个人HOX基因座在红血病，叶虫细胞和单核细胞系中的表达，以研究人类HOX基因的物理组织是否反映了造血细胞分化过程中涉及的调节性层次结构。我们的结果表明，代表血液 - 诗分化的各个阶段的细胞显示出HOX基因表达的差异模式，并且HOX基因在可能包括整个基因座的块中协调或关闭。在分析的所有线路中，整个HOX4基因座都保持沉默，几乎所有HOX2基因在红血球细胞中都活跃，并在髓样限制的细胞中关闭。我们的观察结果提供了有关HOX基因调控的信息，并表明这些基因的坐标调节可能在血液早期阶段的谱系确定中起重要作用。
研究文章肽基丙基异构酶C（PPIC）调节小鼠中不变的天然杀手T细胞（INKT）分化
肽基蛋白酶 - trans异构酶C（PPIC）在几个骨髓（BM）造血祖细胞和T细胞前体中表达。由于PPIC在血清免疫系统中的表达曲线暗示它可以在造血和/或T淋巴细胞分化中发挥作用，因此我们试图在体内检验该假设。特定的，我们通过CRISPR/CAS9靶向内源性基因座并测试了PPIC在造血中的需求，从而生成了PPIC缺陷的小鼠模型。分析了涵盖BM祖细胞，淋巴细胞前体以及周围成熟细胞的几个免疫细胞谱系。虽然大多数谱系不受影响，但在PPIC缺乏的胸腺中，不变的NKT（INKT）细胞的百分比和绝对细胞数量降低。这影响了胸腺，S2和S3中最成熟的阶段，并且表型是在外围的。此外，PPIC缺乏的脾脏中未成熟的过渡性T1和T2 B淋巴细胞增加，但在成熟的B淋巴细胞中丢失了表型。总的来说，我们的数据表明，PPIC对于稳态的体内的髓样细胞，血小板，红细胞，αβ和γδT淋巴细胞的可分配，同时参与B和INKT细胞分化。
供体淋巴细胞输注（DLI）和造血祖细胞（HCP）增强
接受白细胞手术。收集后，这些单元将立即或冷冻存储后注入受体。•造血祖细胞（HPC）（也称为干细胞）从原始的造血干细胞移植（HCST）供体提升旨在恢复造血干细胞移植后的造血或增强移植功能（HSCT）。曾对接受供体淋巴细胞输注（DLI）的同种异体造血细胞移植（HCT）的个体的证据摘要，证据包括荟萃分析，系统评价，非随机研究，非驱动研究，观察性研究和病例系列研究。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。在各种血液系统恶性肿瘤中以及针对诸如计划或先发制人的DLI，复发的治疗或混合到充分供体嵌合体的转化率的各种适应症中，患者显示出对DLI做出反应的证据。同种异体HCT后，对DLI的反应率在慢性骨髓性白血病（CML）中最好，随后是淋巴瘤，多发性骨髓瘤和急性白血病。CML以外，当使用化学疗法诱导来减轻DLI之前的肿瘤负担时，临床反应最有效。证据足以确定该技术对具有造血干细胞移植（HSCT）的个体的净健康结果的影响，这些人接受造血祖细胞（HPC）（也称为干细胞）的增强，该证据包括系统的综述 - 荟萃分析和观察研究。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。较差的移植功能是HSCT的严重并发症，并且已经在多种血液系统恶性肿瘤中研究了HPC促进功能，以恢复造血或增加的移植功能（促进HSCT）。尽管证据不健壮，因为HSCT后HPC提升没有高质量的RCT，但可用的证据证明了对HSCT后非移植或延迟植入的个体的有益效果。此外，大多数机构和共识指南建议在第一次HSCT时，应收集足够的造血干细胞（HSC）以进行两种干细胞移植。在非植物或延迟植入的情况下，可以将增强干细胞（BSC）用于第二次移植，也可以用于干细胞的促进。证据足以确定技术对净健康结果的影响。对于具有同种异体HCT的个体，他们接受了经过修改的（遗传或其他体内修饰）DLI，证据包括病例系列。相关结果是总体生存和疾病状况的变化。案例系列已经证明了该技术的可行性，没有严重的不利影响。没有与标准治疗进行比较的，施用改良的供体淋巴细胞的功效尚不清楚。证据不足以确定技术对健康结果的影响。
DYRK1A 和 GATA1 在 21 三体巨核细胞生成中的协同作用
患有唐氏综合征 (DS) 或 21 三体综合征 (T21) 的患者罹患暂时性异常骨髓增生 (TAM) 和急性巨核细胞白血病 (ML-DS) 的风险较高。TAM 和 ML-DS 都需要 GATA1 的产前体细胞突变，从而产生截短的异构体 GATA1。单个 21 号染色体 (HSA21) 基因与 GATA1 协同作用以进行白血病转化的机制很难研究，部分原因是具有野生型 GATA1 (wtGATA1) 或 GATA1 的人类细胞模型有限。HSA21 编码的 DYRK1A 在 ML-DS 中过度表达，可能成为治疗靶点。为了确定 DYRK1A 如何与 GATA1 协同影响造血，我们使用基因编辑破坏了同源 T21 诱导多能干细胞 (iPSC) 中 DYRK1A 的所有 3 个等位基因，这些干细胞具有和不具有 GATA1 突变。出乎意料的是，造血分化表明 DYRK1A 缺失与 GATA1 结合会导致巨核细胞增殖增加和成熟度降低。这种增殖表型与 D 型细胞周期蛋白的上调和 Rb 的过度磷酸化有关，从而允许 E2F 释放并解除其下游靶标的抑制。值得注意的是，DYRK1A 缺失对具有 wtGATA1 的 T21 iPSC 或巨核细胞没有影响。这些令人惊讶的结果表明，DYRK1A 和 GATA1 可能协同抑制 T21 中的巨核细胞增殖，并且 DYRK1A 抑制可能不是 GATA1 相关白血病的治疗选择。
炎症和克隆的基因改造......
潜力不确定的克隆造血 (CHIP) 与心血管疾病 (CVD) 风险增加有关，据推测是通过炎症小体激活实现的。我们对 424,651 名英国生物银行参与者进行了炎症基因修饰扫描，以寻找 CHIP 相关的 CVD 风险。我们使用血液 DNA 的全外显子组测序数据确定了 CHIP，并将其作为一个复合模型进行建模，将所有驱动基因一起考虑，也分别考虑常见的驱动基因（ DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 和 JAK2 ）。我们为 26 个炎症小体相关基因开发了预测基因表达评分，并评估了它们如何改变 CHIP 相关的 CVD 风险。我们确定 IL1RAP 是跨基因 CHIP 相关 CVD 风险的潜在关键分子，并且 AIM2 基因表达增加导致 JAK2 和 ASXL1 相关的 CVD 风险增加。我们发现，CRISPR 诱导的 Asxl1 突变小鼠巨噬细胞对 AIM2 激动剂的炎症反应特别强烈，与 DNA 损伤反应增强以及 IL-10 分泌增加有关，反映了 ASXL1 CHIP 中 IL10 表达的 CVD 保护作用。我们的研究支持炎症小体在 CHIP 相关 CVD 中的作用，并提供了证据来支持针对 CHIP 相关 CVD 风险的基因特异性策略。