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环磷酰胺与利妥昔单抗，用于根除获得性血友病A的抑制剂：108例患者的随机试验
normandie大学，Unirouen，U 1096，Chu Rouen，内科部，F-76000 ROUEN，法国bourance b，内部Edcine和传染病服务，Haut-L´Ev eeke e ev eque，Chu Bordeaux，Chu Bordeaux，5 Avenue de Magellan，3366604 pessac，336604 PESSAC，FRIANS，FIRASIC，FIRICS，FIRICS。鲁恩（Rouen），法国d内部教育与临床免疫学服务，杜迪顿 - 布尔戈涅（Chu Dijon-Bourgogne），第琼大学（University of Dijon），F-21079 Dijon，法国e e内科，Chu Toulouse，F-31059 Toulouse。法国F诺曼底大学，Unirouen，H´Ematologie Biologique，F-76031 Rouen，法国G d´内部Edicine and Clinical Immunology的eargement，Chru Tours，University of Tours，University of Tours，F-37044 Tours，法国，法国。h chu lille，d´ef´ef´ef´ef´ef´emale系统中心和法国北部和西北部的Ef ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ eforgement（cerinero），欧洲雷伦（Cerinero）稀有的北部和西北部，稀有结缔组织网络上的罕见结缔组织和Musculoskeletskepore疾病医学（Remennect），F-59000 Lille，F-59000 Lille，F-59000 Lille，F-59000 Lille，F-59000 Lille DUPUYTREN Hospital, F-87000 LIMOGES, France J Service of Internal Edicine, H ˆ OPITAL SAINT-LOUIS, APHP, 75010 PARIS & INSERM UMR-S 976, HUMAN IMMUNOLOGY, Pathophysiology, Immunotherapy, Saint-Louis Research Institute, F-75000 University, APHP, Department of Edicine Internteen-DMU i3, H ˆ Opital圣坦，巴黎F-75000，法国。l Univ Rennes，Chu Rennes，Inserm，EHESP，IRSET（SANT，环境与工作研究所）-UMR-S 1085，F-35000 Rennes，法国M内科，Amiens University Hospital，F-80000 AMIENS，法国Amiens，法国Amiens，法国北法国医学院NOINDAL MIDANIDE，POITIERS HOSTICY，POITIERS HOSTICY，F-86000。o服务de m´内部edecins，h the舵，Chu Marseille，Aix-Marseille Universit'E，F-13000 Marseille，法国。p服务d'H´H´生物血液学，CRC-MHC，Chu de Nantes，Nantes Cedex 1，法国。服务de m´内部免疫学临床临床H ncy Saint-Andr´e，Chu Bordeaux，1 Rue Jean Burguet，33075 Bordeaux，法国Rostatistics B Bordeaux，Chu Rouen和Cesp Umr 1018南特，法国南特的内部伊芬服务。服务de m´内部免疫学临床临床H ncy Saint-Andr´e，Chu Bordeaux，1 Rue Jean Burguet，33075 Bordeaux，法国Rostatistics B Bordeaux，Chu Rouen和Cesp Umr 1018南特，法国南特的内部伊芬服务。
人口统计学，每年的发病率和抑制因素在巴士拉遗传血液疾病中心的小儿血友病A A
背景：血友病A是一种罕见的X连锁先天性出血障碍，其特征是流血趋势。这是该疾病的主要趋势，大多数出血都在内部发生到关节中。血友病治疗的显着并发症是针对VIII替代疗法的中和抗体的发展，称为抑制剂。目的：本研究旨在调查巴士拉遗传血液疾病中心儿科血友病患者的人口统计学，并评估阳性抑制剂及其相关危险因素的年发病率。方法：对血友病A进行了描述性，回顾性，基于注册表的研究。本研究中包括110名男性，年龄<1岁至15岁，中位年龄为8.7±3.8岁。收集的患者信息包括出生日期，诊断年龄，疾病严重程度，诊断症状，定量抑制剂水平以及抑制剂发育的危险因素。结果：在这项研究中，有46例患者（42％）≥10岁，有53例患者（48.1％）在1 - 5年之间被诊断出。在血友病A患者中，一年至五年，有48（43.7％）的严重程度中等。诊断的主要症状是29例患者（26.3％）的术后出血，其次是26例患者的粘膜皮肤出血（23.7％）。在过去五年中，抑制剂的年发病率从46岁（注册患者/年）下降到18至2.7（检查患者/年）。在110名（20％）患者中，共有22例出现抑制剂，其中21例（95.5％）被归类为高敏机，主要是在严重的血友病A中，VIII因子VIII水平<1 <1（12/22例，54.5％）。疾病的严重程度，阳性抑制剂的家族史，首次暴露于VIII因子治疗的年龄，强化因子VIII治疗史以及VIII替代因子的类型是抑制剂发展的统计学意义相关性。结论：在过去五年中，抑制剂发育的年度发病率下降。疾病的严重程度，阳性抑制剂的家族史，首次接触VIII疗法的年龄，强化因子VIII治疗史以及VIII因子替代因素的类型是抑制剂发展的重要危险因素。关键词：巴斯拉，血友病A，抑制剂，危险因素。
抑制剂在严重血友病中的50天后根据浓度的发展：来自欧洲血友病安全监视（EUHASS）的数据
[2]男性C，Andersson NG，Rafowicz A，Liesner R，Kurnik K，Fischer K等。抑制剂在未选择的先前未经治疗的患者B：PEDNET研究中。Hae-Matologica。 2021; 106：123 - 9。 [3] Fischer K，Iorio A，Hollingsworth R，Makris M，Euhass合作者。 FVIII抑制剂根据浓度的开发：Euhass注册中心的数据不包括与其他研究重叠。 血友病。 2016; 22：E36 - 8。 [4] Fischer K，Lassila R，Peyvandi F，Calizzani G，Gatt A，Lambert T等。 根据浓缩物的抑制剂发展：欧洲血友病安全监测（EUHASS）项目的四年结果。 血栓止血。 2015; 113：968 - 75。 [5] Gouw SC，Van der Bom JG，Ljung R，Escuriola C，Cid AR，Claeyssens- Donadel S等。 因子VIII产品和严重血友病的抑制剂发育。 2013; 368：231 - 9。 [6] Peyvandi F，Mannucci PM，Garagiola I，El-Beshlawy A，Elalfy M，Ramanan V等。 对因子VIII和中和抗体的随机试验A. N Engl J Med。 2016; 374：2054 - 64。 [7] Hassan S，Cannav o A，Gouw SC，Rosendaal FR，Van der Bom JG。 因子VIII产品和抑制剂的发育率是严重或中度严重的血友病A：一种系统综述。 J血栓止血。 2018; 16：1055 - 68。 [8] Makris M，Calizzani G，Fischer K，Gilman EA，Hay CR，Lassila R等。 螺栓res。 2011; 127：S22 - 5。Hae-Matologica。2021; 106：123 - 9。[3] Fischer K，Iorio A，Hollingsworth R，Makris M，Euhass合作者。FVIII抑制剂根据浓度的开发：Euhass注册中心的数据不包括与其他研究重叠。血友病。2016; 22：E36 - 8。 [4] Fischer K，Lassila R，Peyvandi F，Calizzani G，Gatt A，Lambert T等。 根据浓缩物的抑制剂发展：欧洲血友病安全监测（EUHASS）项目的四年结果。 血栓止血。 2015; 113：968 - 75。 [5] Gouw SC，Van der Bom JG，Ljung R，Escuriola C，Cid AR，Claeyssens- Donadel S等。 因子VIII产品和严重血友病的抑制剂发育。 2013; 368：231 - 9。 [6] Peyvandi F，Mannucci PM，Garagiola I，El-Beshlawy A，Elalfy M，Ramanan V等。 对因子VIII和中和抗体的随机试验A. 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IgG FC部分的耐受性特性及其与血液中的治疗和管理相关性。 血。 2018; 131：L2205 - 14。 [14] Sherman A，Bertolini TB，Arisa S，Herzog RW，KaczmarekR。皮肤质量抑制剂形成中的IX因子IX给药，并使血友病B小鼠对系统性因子IX给药。 res练习血栓止血。 2023; 7：102248。 [15] Nolan B，Klukowska A，Shapiro A，Rauch A，Recht M，Ragni M等。 血液副词。 2021; 5：2732 - 9。 [16]KönigsC，Ozelo MC，Dunn A，Kulkarni R，Nolan B，Brown SA等。细胞免疫。2016; 301：30 - 9。 [13] Blumberg RS，Lillicrap D. IgG FC部分的耐受性特性及其与血液中的治疗和管理相关性。 血。 2018; 131：L2205 - 14。 [14] Sherman A，Bertolini TB，Arisa S，Herzog RW，KaczmarekR。皮肤质量抑制剂形成中的IX因子IX给药，并使血友病B小鼠对系统性因子IX给药。 res练习血栓止血。 2023; 7：102248。 [15] Nolan B，Klukowska A，Shapiro A，Rauch A，Recht M，Ragni M等。 血液副词。 2021; 5：2732 - 9。 [16]KönigsC，Ozelo MC，Dunn A，Kulkarni R，Nolan B，Brown SA等。2016; 301：30 - 9。[13] Blumberg RS，Lillicrap D. 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基因疗法B，Hemgenix，Etra-Vovec-Drl，Beqvez，Elaparvovec-DZKT，DRU735
*临床试验没有主动比较器；因此，与固定替代疗法相比，益处的大小尚不清楚。外源修复产品具有数十年的临床数据，以支持其在该人群中的安全性和功效。*在6个月的运行期间缺乏外源性固定预防治疗的优化，然后用Beqvez（Fidanacogene elaparvovec-dzkt）治疗会导致不确定性。*在临床试验期间观察到固定表达的重大病毒间变异性。此时，由于用Beqvez（Fidanacogene elaparvovec-dzkt）治疗的患者的样本量较小，因此尚未确定可用于预测固定响应的特定变量。因此，未知如何确定患者是否会对治疗做出反应。* beqvez（Fidanacogene elaparvovec-dzkt）未在具有固定抑制剂史的受试者中，或抗AAVRH74抗体的患者中进行研究。因此，在该人群中使用被认为是研究的。
Giroctocogene fitelparvovec 基因疗法治疗重症血友病 A：1/2 期 Alta 研究的 104 周分析
血友病 A 患者需要外源性因子 VIII (FVIII) 或非因子止血剂来预防自发性出血事件。基于腺相关病毒 (AAV) 载体的基因疗法正在接受临床研究，以实现内源性 FVIII 的产生。Giroctocogene filparvovec 是一种重组 AAV 血清型 6 载体，含有 B 结构域删除的人类 F8 基因的编码序列。在正在进行的 1/2 期剂量范围 Alta 研究中，4 组连续的严重血友病 A 男性参与者接受了单次静脉注射 giroctocogene filparvovec。主要终点是安全性和循环 FVIII 活性的变化。所有参与者治疗后长达 214 周的中期结果均已公布。11 名参与者接受了给药。丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶升高是最常见的治疗相关不良事件 (AE)，可通过使用皮质类固醇得到缓解。 1 名参与者在输注后 6 小时内报告了两起与治疗相关的严重不良事件（低血压和发热），并在输注后 24 小时内消退。在最高剂量水平（3 × 10 13 vg/kg；n = 5）下，根据显色测定，第 52 周的平均循环 FVIII 活性水平为 42.6%（范围为 7.8%-122.3%），第 104 周为 25.4%（范围为 0.9%-71.6%）。在任何参与者中均未检测到肝肿块、血栓事件或确认的抑制剂。这些 104 周的中期数据表明，在适当的临床管理下，giroctocogene fil telparvovec 通常耐受性良好，并且有可能提供具有临床意义的 FVIII 活性水平，最高剂量组中的低出血事件发生率表明了这一点。该试验在www.clinicaltrials.gov上注册为#NCT03061201。
血果仁Roxaparvovec基因疗法的七年随访
ES从BioMarin Pharmaceutical Inc.获得了赠款，并获得了CSL Behring和Novo Nordisk的旅行支持。SR从Roche和Sangamo获得了赠款，Reliance Life Sciences和Shire/Takeda的旅行支持以及辉瑞，Reliance Life Sciences，Sanofi和Shire/Takeda的咨询付款。WL从BioMarin Pharmaceutical Inc.获得赠款；拜耳，LFB Biopharmaceuticals，Novo Nordisk，Sobi和Takeda的个人费用；以及CSL Behing和Takeda的旅行支持。GFP received consulting payments from BioMarin Pharmaceutical Inc., Decibel Therapeutics, Frontera, Generation Bio, Regeneron Pharmaceuticals, Spark Therapeutics, and Third Rock Ventures and is a board member of Be Bio, the Medical and Scientific Advisory Council of the US National Hemophilia Foundation, Metagenomi, Pfizer, Spark Therapeutics, Voyager Therapeutics, and the World血友病联合会。PR已获得CSL Behring，SOBI和Takeda和Idogen，Sigilon，Sobi和Pfizer的赠款/旅行支持。tmr，do和ML是Biomarin Pharmaceutical Inc.的员工和股东。ML从BioMarin Pharmaceutical Inc.获得赠款；拜耳，Leo Pharma，LFB Biopharmaceuticals，Pfizer，Roche，Shire和Sobi的个人费用；以及Bayer，LFB生物制药和SOBI的旅行支持。CM已获得Baxter/Takeda，CSL Behring，Grifols和Honoraria的研究支持，或者获得了CSL Behring，LFB Biopharmaceuticals，Octapharma和Takeda的咨询费。她参加了CSL Behing和Takeda的咨询委员会。BM没有冲突要披露。
血友病基因治疗的伦理问题
[1] Mancuso ME、Mahlangu JN、Pipe SW。血友病治疗格局的变化：从标准半衰期凝血因子浓缩物到基因编辑。柳叶刀。2021；6736:1 – 11。[2] Mendell JR、Al-Zaidy SA、Rodino-Klapac LR、Goodspeed K、Gray SJ、Kay CN 等人。AAV 体内基因治疗的当前临床应用。分子治疗。2021；29:464 – 88。[3] Peters R、Harris T。血友病治疗的进展和创新。自然药物发现评论。2018；17:493 – 508。[4] Ozelo MC、Yamaguti-Hayakawa GG。新型血友病疗法对全球的影响。血友病治疗研究与实践。 2022；6：e12695。https://doi.org/10.1002/RTH2.12695 [5] 欧洲药品管理局。首个治疗严重血友病 A 的基因疗法。欧洲药品管理局；2022 年。https://www.ema. europa.eu/en/news/ fi rst-gene-therapy-treat-severe-haemophilia
血友病的基因治疗：现状和未来前景
血友病通常具有家族遗传性。“遗传”一词意味着这种疾病通过基因从父母传给孩子。血友病患者中，决定凝血因子 VIII 或 IX 产生的基因发生了变异。这些基因位于 X 染色体上，女性有两个，男性只有一个。男性如果在变异的 X 染色体上带有负责产生 FVIII 或 FIX 的基因，就会患上这种疾病，而女性则必须在两条染色体上都发生变异才会患上这种疾病，这种情况很复杂，很少发生。要发生这种情况，父亲必须患有血友病，母亲是携带者；在同样罕见的情况下，一些女性只有一条 X 染色体（特纳综合征）[3] 。如果女性仅在一条 X 染色体上带有变异基因，她就是血友病的“携带者” [4] 。携带者有时会出现某些症状，但病情并未完全发展，并可能将有缺陷的基因遗传给他们的孩子。图 1 举例说明了血友病的遗传类型。另一方面，有些病例没有血友病家族史，这是由于影响凝血因子功能的基因变化（突变）造成的。已描述了 1,000 多种没有家族史的突变，多达三分之一的血友病病例可能是继发于凝血因子 VIII 和 IX 的此类突变。1,4 在极少数情况下，血友病可能是后天获得的 [4] 。
血友病基因治疗的伦理问题：叙述性评论
[1] Mannucci PM、Tuddenham E. 血友病 - 从皇室基因到基因治疗。Med Prog。2001；344：1773 – 9。10.1056/NEJM200106 073442307。[2] Gura T. 遭遇挫折后，基因治疗取得进展。小心翼翼。Science 2001；291：1692 – 7。https://doi.org/10.1126/SCIENCE.291.5509.1692/ASSET/C91F1A99-462E-4F73-9EEB-75E30E463989/ASSETS/GRAPHIC/1692-5.GIF。[3] BIOMARIN。首个针对成人重度血友病 A 的基因疗法，BioMarin 的 ROCTAVIANTM (valoctocogene roxaparvovec)，已获欧盟委员会 (EC) 批准。https://investors.biomarin.com/2022- 08-24-First-Gene-Therapy-for-Adults-with-Severe-Hemophilia-A,-Bio Marins-ROCTAVIAN-TM-valoctocogene-roxaparvovec-,-Approved- by-European-Commission-EC ; 2022 [2022 年 9 月 14 日访问]。[4] Mancuso ME、Mahlangu JN、Pipe SW。血友病治疗格局的变化：从标准半衰期凝血因子浓缩物到基因编辑。柳叶刀。2021；6736:1 – 11。https://doi。 org/10.1016/s0140-6736(20)32722-7 [5] Kimmelman J. 人类基因转移的伦理问题。自然基因评论。2008；9：239-44。https://doi.org/10.1038/nrg2317 [6] Berntorp E. 血友病护理进展：伦理问题。血友病。2002；8：435-8。https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.2002.00615.x [7] DiMichele D、Miller FG、Fins JJ。基因治疗伦理与血友病：不可避免的治疗未来？血友病。 2003 年；9:145 – 52。https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.2003.00725.x
通过 CRISPR/Cas9 诱导的同源性非依赖性基因治疗改善血友病 B
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