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与视黄酸受体β
目的：视黄酸受体β（RARB）基因的主要变异基因是一种综合症形式的微粒细胞综合征，称为MCOPS12，它与其他出生异常和伴有痉挛性和/或肌张力障碍的全球发育延迟有关。在这里，我们报告了25名在RARB中患有17种新型致病性或可能致病性变异的人。本研究旨在表征这些变体的功能影响并描述MCOPS12的临床光谱。方法：我们使用体外转录测定和计算机结构分析来评估RARB变体在影响正常响应中的功能相关性。结果：我们发现我们测定中测试的所有RARB变体均表现出功能障碍或功能丧失活性。功能丧失变体通过主导性效应破坏了RARB功能，这可能是通过破坏配体结合和/或共激活因子的募集而破坏了RARB的功能。通过审查来自52个受影响个体的临床数据，我们发现RARB的破坏与最初怀疑的表型相关，而MCOPS12的某些基本特征（例如发育性眼部异常或运动障碍）的某些人缺乏。结论：我们的研究表明，RARB中的致病变异在功能上是杂种，并且与广泛的临床异质性有关。©2023作者。由Elsevier Inc.代表美国医学遗传与基因组学院出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
区域内皮细胞异质性是鼠肾血管发育
区域内皮细胞异质性是鼠肾血管发育的基础。Peter M Luo 1† , Neha Ahuja 1† , Christopher Chaney 1,3 , Danielle Pi 4 , Aleksandra Cwiek 5 , Zaneta Markowska 5 , Chitkale Hiremath 2,3 , Denise Marciano 2,3 , Karen K Hirschi 5 , M Luisa Iruela-Arispe 4 , Thomas J Carroll 3 , and Ondine Cleaver 1 * 1分子生物学系2个细胞生物学系和德克萨斯大学西南医学中心的3号内科，5323 Harry Hines Blvd.4美国西北大学Feinberg医学院的细胞与开发生物学系，美国伊利诺伊州60611，美国；罗伯特·H·卢里（Robert H. Lurie）综合癌症中心，美国伊利诺伊州芝加哥西北大学费恩伯格医学院，美国伊利诺伊州60611。 5弗吉尼亚大学医学院，夏洛茨维尔大学医学院。 罗伯特·伯恩（Robert M. Berne）心血管研究中心，弗吉尼亚大学夏洛茨维尔大学医学院。4美国西北大学Feinberg医学院的细胞与开发生物学系，美国伊利诺伊州60611，美国；罗伯特·H·卢里（Robert H. Lurie）综合癌症中心，美国伊利诺伊州芝加哥西北大学费恩伯格医学院，美国伊利诺伊州60611。5弗吉尼亚大学医学院，夏洛茨维尔大学医学院。罗伯特·伯恩（Robert M. Berne）心血管研究中心，弗吉尼亚大学夏洛茨维尔大学医学院。
使用广谱治疗方法解决难治性乳腺癌的异质性
摘要 肿瘤异质性可能导致癌症（包括晚期乳腺癌）产生治疗耐药性。哈利法克斯项目的目标是通过发现可以针对癌症特征的治疗组合（而不是专注于单个基因产物）来确定通过肿瘤异质性解决治疗耐药性机制的新疗法。一个由 180 名癌症研究人员组成的工作组使用分子分析来突出导致每种癌症特征的关键靶点，然后找到可用于达到这些靶点且毒性有限的现有治疗剂。在许多情况下，天然保健产品和再利用药物被确定为潜在药物。因此，通过将肿瘤的分子分析与针对癌症标志性特征的治疗方法相结合，可以解决晚期乳腺癌的异质性问题。
肿瘤内遗传异质性和克隆进化解读子宫内膜癌进展
通过下一代测序分析不同的肿瘤区域可以评估肿瘤内遗传异质性 (ITGH)，这种现象已在某些肿瘤类型中得到广泛研究，但在子宫内膜癌 (EC) 中的研究较少。在本研究中，我们试图使用全外显子组测序来表征 9 种不同 EC 的空间和时间异质性，并对所分析的 42 个原发性肿瘤区域和 30 个转移性样本进行靶向测序验证。此外，通过比较基因组杂交阵列评估了浆液性癌的拷贝数变异。从通过全外显子组测序鉴定的体细胞突变中，有 532 个通过靶向测序验证。基于这些数据，为每例重建的系统发育树使我们能够确定肿瘤的进化并将其与肿瘤进展、预后和复发性疾病的存在相关联。此外，我们研究了不明确的 EC 的遗传图谱，并使用获得的分子谱来指导为该患者选择潜在的个性化疗法，随后通过患者来源的异种移植模型的临床前测试验证了该疗法。总体而言，我们的研究揭示了分析不同肿瘤区域对解读 EC 中的 ITGH 的影响，这有助于做出最佳治疗决策。
通过结合 T 细胞结合双特异性抗体克服白血病异质性
摘要 背景 白血病约占人类所有癌症的 5%。尽管治疗方法取得了进展，但仍有相当多的患者死于该疾病。尽管进行了强化化疗或靶向治疗，但几种白血病亚型本质上对治疗的抵抗力更强。 方法 在这里，我们描述了基于人源化 IgG 框架使用 IgG(L)-scFv 格式针对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓细胞白血病 (AML) 上表达的两个靶点生成 T 细胞接合 (CD3) 双特异性抗体 (BsAb)。 结果 每种 BsAb 在体外和异种移植模型中均介导针对 ALL (CD19) 和 AML (CD33) 的强效抗白血病作用。重要的是，CD19 特异性 BsAb (BC250) 对血源性扩散有效，可防止携带 ALL 和伯基特淋巴瘤异种移植的小鼠转移到肝脏和肾脏。根据肿瘤生物发光和小鼠存活率的测量，BC250 比美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 BsAb blinatumomab 更有效，可对抗体内所有异种移植瘤。此外，在混合表型急性白血病（双表型和双系白血病）的两种异种移植模型中，CD19 和 CD33 BsAb 的组合远优于单独使用任何一种 BsAb 的单一疗法。结论这些白血病特异性 BsAb 的选择性组合提供了在基于抗体的 T 细胞驱动免疫治疗的现代时代克服肿瘤异质性或克隆逃逸的潜力。
记忆诊所环境中萎缩异质性和进展的可推广数据驱动模型
记忆诊所患者是代表各种病理衰老的各种病因的异质种群。尚不清楚如先前在阿尔茨海默氏病患者中所描述的那样，在这组老年人中，脑萎缩的时空进展模式是否普遍且具有临床意义。为了揭示不同的萎缩亚型，我们将亚型和阶段推理（持续）算法应用于来自Delcode队列的813名参与者（平均值±标准偏差，年龄= 70.67±6.07岁，女性，52％女性）的基线结构MRI数据（平均值±标准偏差）。参与者的认知能力下降（n = 342），轻度认知障碍（n = 118）或阿尔茨海默氏症类型的痴呆症（n = 68）的认知认知下降（n = 342），轻度认知障碍（n = 118）或痴呆症（n = 68）。萎缩亚型。PACC-5在长达240周内进行了PACC-5轨迹。测试基线萎缩亚型和阶段是否在明显的认知障碍前预测了临床trajec por，我们分析了PACC-5轨迹和轻度认知障碍者的认知障碍参与者和主观认知能力下降的人。边缘 - 优势和海马育萎缩亚型。边缘 - 主导萎缩造成了内侧颞叶的影响，其次是进一步的颞区，最后是其余的皮质区域。海马比萎缩最初发生在基线时，该亚型与年龄更大，阿尔茨海默氏病生物标志物水平，APOE ϵ4 Carrihersip和宽松的认知障碍有关。
多路复用DNA-Paint成像晚期/溶酶体蛋白组成的异质性
晚期内体/溶酶体（LELS）对于许多生理过程至关重要，它们的功能障碍与许多疾病有关。蛋白质组学分析已经鉴定出数百种LEL蛋白，但是，这些蛋白是否均匀地存在于每个LEL上，或者是否存在具有独特蛋白质组成的细胞类型依赖性LEL亚群，尚不清楚。我们采用了定量的多重DNA-油漆超分辨率方法来检查单个LELS上六种关键LEL蛋白（Lamp1，Lamp2，CD63，TMEM192，NPC1和LAMTOR4）的分布。虽然LAMP1和LAMP2在LEL中含量丰富，但标志着公共种群，大多数分析的蛋白质与特定的LEL亚群有关。我们的多重成像方法基于其独特的膜蛋白组成，最多鉴定出多达八个不同的LEL亚群。此外，我们对这些亚群和线粒体之间的空间关系的分析表明，NPC1阳性LELS的细胞类型特异性趋势与线粒体紧密地位。我们的方法将广泛适用于在许多生物学环境中用单细胞器分辨率来确定细胞器异质性。
记忆诊所环境中萎缩异质性和进展的可推广数据驱动模型
记忆诊所患者是代表各种病理衰老的各种病因的异质种群。尚不清楚如先前在阿尔茨海默氏病患者中所描述的那样，在这组老年人中，脑萎缩的时空进展模式是否普遍且具有临床意义。为了揭示不同的萎缩亚型，我们将亚型和阶段推断（sovera）算法应用于来自Delcode队列中813名参与者的基线结构MRI数据（平均值±标准偏差，年龄，年龄= 70.67±6.07年，52％女性）。参与者的认知能力下降（n = 342），轻度认知障碍（n = 118）或阿尔茨海默氏症类型的痴呆症（n = 68）的认知认知下降（n = 342），轻度认知障碍（n = 118）或痴呆症（n = 68）。萎缩亚型。PACC-5在长达240周内进行了PACC-5轨迹。测试基线萎缩亚型和阶段是否在明显的认知障碍之前预测了临床创伤，我们分析了PACC-5轨迹和轻度认知障碍的认知障碍率的认知障碍率和主观认知能力下降的人。边缘 - 优势和海马育萎缩亚型。边缘 - 主导萎缩无处不在影响内侧颞叶，其次是进一步的颞区，最后是其余的皮质区域。海马比萎缩最初发生在基线时，该亚型与年龄更大，阿尔茨海默氏病生物标志物水平，APOE ϵ4 Carrihersip和宽松的认知障碍有关。
人类胰腺导管腺癌中的克隆异质性及其对肿瘤进展的影响
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该预印本版的版权持有人于2025年2月15日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.11.637729 doi：Biorxiv Preprint