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解开阿尔茨海默病连续体中 tau 和脑萎缩簇的异质性
图 4 成像簇的生物标志物和临床关联。A、该图显示四个 flortaucipir 簇的早期阿尔茨海默病 31 (SPARE-AD) 识别异常空间模式的中位数和四分位距 (x 轴) 和大脑年龄差距 (y 轴)。B、tau 簇的临床进展从认知无显著 (CU) 到轻度认知障碍 (MCI)/痴呆。C、tau 簇的临床进展从 MCI 到痴呆。D、该图显示三个磁共振成像 (MRI) 簇的 SPARE-AD 的中位数和四分位距 (x 轴) 和大脑年龄差距 (y 轴)。E、萎缩簇的临床进展从 CU 到 MCI/痴呆。F、萎缩簇的临床进展从 MCI 到痴呆。G、flortaucipir 和 MRI 簇组合的患病率。 H、I、评估萎缩与 tau 簇之间关联的多项逻辑回归模型的相对风险比 (RRR)。在 (H) 中，以边缘系统为主簇为参考、白质高信号 (WMH) 体积和 tau 簇为预测因子（在 y 轴上）的多项逻辑回归模型。在 (I) 中，以 tau 簇 I 为参考、载脂蛋白 E ε 4 和 MRI 簇为预测因子（在 y 轴上）的多项逻辑回归模型。红色表示显著关联。灰色表示不显著关联。X 轴为对数刻度。J、flortaucipir 亚簇和 MRI 簇组合的患病率。HSp，海马保留；LP，边缘系统为主
2022; 18(7): 3019-3033. doi: 10.7150/ijbs.72534 综述 肿瘤异质性重塑肿瘤微环境影响耐药性
肿瘤异质性是癌症的标志之一，也是肿瘤学领域的一个挑战。肿瘤异质性是产生耐药性的主要原因，从而导致治疗失败。从机制上讲，肿瘤异质性要么直接影响治疗靶点，要么通过定义转录组和表型谱来影响耐药性，从而塑造肿瘤微环境 (TME)。肿瘤异质性在肿瘤发展过程中在空间和时间上不断发展，导致 TME 不断重新编程。分子分析技术和精准肿瘤学平台的进步使我们能够在 TME 背景下揭示肿瘤异质性对耐药性的影响。在这篇综述中，我们重点关注基因组突变驱动肿瘤异质性的过程，以及肿瘤异质性重新编程 TME 以影响耐药性和患者预后的机制。
肿瘤内遗传异质性和克隆进化解读子宫内膜癌进展
通过下一代测序分析不同的肿瘤区域可以评估肿瘤内遗传异质性 (ITGH)，这种现象已在某些肿瘤类型中得到广泛研究，但在子宫内膜癌 (EC) 中的研究较少。在本研究中，我们试图使用全外显子组测序来表征 9 种不同 EC 的空间和时间异质性，并对所分析的 42 个原发性肿瘤区域和 30 个转移性样本进行靶向测序验证。此外，通过比较基因组杂交阵列评估了浆液性癌的拷贝数变异。从通过全外显子组测序鉴定的体细胞突变中，有 532 个通过靶向测序验证。基于这些数据，为每例重建的系统发育树使我们能够确定肿瘤的进化并将其与肿瘤进展、预后和复发性疾病的存在相关联。此外，我们研究了不明确的 EC 的遗传图谱，并使用获得的分子谱来指导为该患者选择潜在的个性化疗法，随后通过患者来源的异种移植模型的临床前测试验证了该疗法。总体而言，我们的研究揭示了分析不同肿瘤区域对解读 EC 中的 ITGH 的影响，这有助于做出最佳治疗决策。
青少年晚期动机加工背后的神经异质性与行为感觉寻求的个体差异有关
资金信息 Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展研究所，拨款/奖励编号：R01HD075806；NICHD 发展心理学培训拨款，拨款/奖励编号：5T32HD007109-34；NIAAA，拨款/奖励编号：T32 AA007477；NIDA，拨款/奖励编号：K23 DA051561；雅各布基金会
靶向CDK4克服EMT介导的肿瘤异质性和KRAS突变肺癌的治疗性
引言激活KRAS突变是肺癌中最常见的致癌事件之一，发生在约30％的肺腺癌患者中（1-3）。尽管鉴定出20年前的癌基因，并且为治疗这一子群而进行了重大努力，但5年的存活率仍然令人沮丧（4）。与EGFR - 突变肺癌不同，KRAS癌蛋白在很大程度上不可能，而最近的KRAS G12C等位基因除外（5，6）。MAPK途径的药理学抑制剂（例如MEK），例如selumetinib和trametinib，但临床前试验和临床试验表明对MEK抑制剂的反应不佳（7）。MEK抑制剂与常规化学疗法的结合并未证明无进展生存的额外好处（8）。 对MEK抑制剂的耐药性可能是固有的（从头），由于肿瘤细胞异质性或由于肿瘤进化而获得的作为对药理剂的适应性反应。 在任何一种情况下，都具有重编程的细胞机械上表型不同的肿瘤细胞亚群的存在使得难以有效消除更广泛的肿瘤细胞群。 为了解决这个问题，我们需要了解异质肿瘤内肿瘤细胞亚群的差异。 遗传上相同的肿瘤细胞具有进行转录重编程以激活替代生存途径并逃避治疗靶向的能力。 我们以前的研究强调了的依赖结合并未证明无进展生存的额外好处（8）。对MEK抑制剂的耐药性可能是固有的（从头），由于肿瘤细胞异质性或由于肿瘤进化而获得的作为对药理剂的适应性反应。在任何一种情况下，都具有重编程的细胞机械上表型不同的肿瘤细胞亚群的存在使得难以有效消除更广泛的肿瘤细胞群。为了解决这个问题，我们需要了解异质肿瘤内肿瘤细胞亚群的差异。遗传上相同的肿瘤细胞具有进行转录重编程以激活替代生存途径并逃避治疗靶向的能力。我们以前的研究强调了我们小组和其他人的研究表明，上皮 - 间充质转变（EMT）是在KRAS突变肺癌中发生的一种核心现象，这有助于细胞内肿瘤异质性，转移性的潜在增加，对药理学患者和贫穷的患者（9-111）（9-至11）。由KRAS和p53突变驱动的鼠肺癌模型概括了EMT介导的肿瘤细胞异质性，具有锌指E-Box结合HONEOBOX 1/miRNA-200（ZEB1/MIRNA-200（ZEB1/MIR-200）（ZEB1/MIR-200）（ZEB1/MIR-200））双重反馈回路在动态改变细胞概念（10）方面起着核心作用（10）。
评估肿瘤异质性：在免疫肿瘤学时代整合组织和循环肿瘤DNA（CTDNA）分析 - 血液TMB与组织TMB
摘要组织肿瘤突变负担（TTMB）的计算以有助于癌症治疗选择。高TTMB预测非小细胞肺癌患者对免疫疗法的有利反应。 据报道，来自循环肿瘤DNA的血液TMB（BTMB）具有相似的预测能力，并已被提议作为TTMB的替代方案。 在许多研究中，不仅TTMB和BTMB并不一致，而且正如我们小组先前报道的那样，预测结果相互矛盾。 这意味着BTMB不是TTMB的替代品，而是可能包含肿瘤异质性的复合指数。 在这里，我们提供了TMB的预测能力的详细概述，讨论与TMB一起使用肿瘤异质性来预测治疗反应的使用，并回顾了几种肿瘤异质性评估的方法。 此外，我们提出了一种假设方法来估计肿瘤异质性并触及其临床意义。高TTMB预测非小细胞肺癌患者对免疫疗法的有利反应。据报道，来自循环肿瘤DNA的血液TMB（BTMB）具有相似的预测能力，并已被提议作为TTMB的替代方案。在许多研究中，不仅TTMB和BTMB并不一致，而且正如我们小组先前报道的那样，预测结果相互矛盾。这意味着BTMB不是TTMB的替代品，而是可能包含肿瘤异质性的复合指数。在这里，我们提供了TMB的预测能力的详细概述，讨论与TMB一起使用肿瘤异质性来预测治疗反应的使用，并回顾了几种肿瘤异质性评估的方法。此外，我们提出了一种假设方法来估计肿瘤异质性并触及其临床意义。
定向能量沉积制备 Inconel 718 的多尺度微观结构异质性和力学性能散射
定向能量沉积 (DED) 是一种增材制造技术，可以快速生产和修复具有灵活几何形状的金属零件。DED 期间热和材料传输的复杂性会产生不必要的微观结构异质性，从而导致零件性能分散。在这里，我们研究了使用不同沉积速率通过粉末吹制 DED 生产的 Inconel 718 在不同长度尺度上的微观结构变化。我们量化了零件内晶粒结构、纹理、成分和凝固结构的空间趋势，并将它们与硬度、屈服强度和杨氏模量的变化相关联，以突出凝固过程中热环境的影响。我们发现，使用高沉积速率时采用的高能量输入有利于沿构建和横向方向产生显着的微观结构异质性，这源于所使用的沉积策略产生的不对称冷却速率。我们还发现，在 Inconel 718 上采用的标准热处理不适合使微观结构均质化。这些结果对于开发工业相关的增材制造零件的构建速率策略具有重要意义。© 2021 作者。由 Elsevier BV CC_BY_NC_ND_4.0 出版
与年龄相关的对 SARS-CoV 的免疫反应异质性......
尽管两剂 mRNA 疫苗可以很好地预防 SARS-CoV-2，但关于疫苗对 80 岁以上人群的关注变体 (VOC) 的有效性的数据很少 1 。在这里，我们分析了老年参与者和年轻医护人员接种 mRNA 疫苗 BNT162b2 2 后的免疫反应。第一剂疫苗接种后的血清中和和结合 IgG/IgA 随着年龄的增加而降低，80 岁以上的参与者的血清中和和结合 IgG/IgA 明显下降。与野生型相比，80 岁以上参与者的血清对 B.1.1.7、B.1.351 和 P.1. 关注变体的中和效力明显较低，并且在第一剂后更有可能缺乏对 VOC 的任何中和作用。然而，在第二剂之后，无论年龄大小，都可以检测到对 VOC 的中和。第一剂后，对 SARS-CoV-2 Spike 特异性 B 记忆细胞的频率在老年应答者中高于无应答者。老年参与者表现出类别转换细胞的体细胞超突变明显减少。SARS-CoV-2 Spike 特异性 T 细胞 IFNγ 和 IL-2 反应随着年龄的增长而降低，并且两种细胞因子主要由 CD4 T 细胞分泌。我们得出结论，老年人是一个高风险人群，需要采取特定措施来增强疫苗反应，特别是在令人担忧的变体正在传播的情况下。
结直肠癌肝转移患者综合时空异质性概念验证试点研究
癌细胞亚群和肿瘤内异质性 (ITH) 背后的基因组克隆的动态进化，以及源自循环中脱落的肿瘤细胞的转移和治疗耐药性，是复发和癌症相关死亡的主要原因。1-3 下一代测序 (NGS) 研究能够识别导致内在和获得性耐药性的多区域 ITH 和连续循环无细胞 DNA (cfDNA) 或循环肿瘤 DNA (ctDNA) 突变，从而改变癌症生物学和转化研究。4,5 我们已经开发并提出了一种全面的患者内异质性 (IPH) 的时空概念，并有可能转化为精准肿瘤学。6 在这项先导研究中，我们评估了基于 IPH 的协议的转化功效，以首次表征和比较原发性结直肠癌 (CRC) 和匹配的肝转移 (LM) 的 ITH，结合 ctDNA 突变景观。这种整体方法能够检测癌症基因组在时间和空间上的动态演变，从而能够在疾病过程中的不同时间点识别和潜在地针对所有可操作的突变。