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脑肿瘤异质性的图像 - 定位活检映射
脑部癌由于人类脑肿瘤组织的可及性有限而造成了一组新的困难。因此，临床决策在很大程度上依赖于MR成像解释，但是MRI特征与潜在生物学之间的映射仍然模棱两可。标准（临床）组织采样无法捕获该疾病的全异质性。活检需要获得病理诊断，并且主要是从肿瘤核心中获取的，肿瘤核心通常与周围的浸润性肿瘤具有不同的特征，这通常会导致复发性疾病。解决此问题的一种方法是通过术中收集的多个图像 - 定位活检样品与多参数MRIS配对的多个图像 - 局部活检样品的分子，遗传和细胞特征的分子，遗传和细胞特征的空间异质性。我们采用了这种方法，目前正在积极招募患者进行“基于图像的脑肿瘤研究”研究。患者有资格参加这项研究（IRB＃16-002424），如果他们年满18岁，并且正在接受手术干预脑病变。一旦确定，候选患者除了在其前术前扫描中还获得了动态敏感性对比度（DSC）灌注MRI和扩散张量成像（DTI）（DTI）。在手术期间，使用神经途径跟踪样品解剖位置。这项研究收集的标本用于捕获脑肿瘤之间肿瘤内异质性，包括通过全外活体和RNA测序定量遗传畸变以及其他组织分析技术。迄今为止，这些数据（通过公共门户提供）已用于生成，测试和验证肿瘤细胞密度和/或与治疗相关的关键遗传标记状态的空间分布的预测区域图，以识别基于整个Tumor化妆的洞察力的活检和/或治疗目标。这种类型的方法在临床可行的时间范围内交付时，有可能通过改善神经胶质瘤患者的手术干预，放射和靶向药物治疗来进一步告知医疗决策。
2型糖尿病中异质性的遗传驱动因素
2型糖尿病（T2D）是一种异质性疾病，它通过不同的病理生理过程1,2和通常针对细胞3,4型特定的分子机制而发展。在这里，为了表征跨祖先群体对这些过程的遗传贡献，我们汇总了来自2,535,601个个体（39.7％不是欧洲血统）的全基因组关联研究数据，包括428,452例T2D病例。我们识别出1,289个独立的关联信号，该信号在全基因组显着性（p <5×10 -8）上，映射到611个基因座，据我们所知，其中145个基因座先前未报告。我们定义了T2D信号的八个非重叠簇，其特征是心脏代谢性状关联的不同曲线。这些簇在开放染色质的细胞类型特异性区域差异富集，包括胰岛，脂肪细胞，内皮细胞和肠内分泌细胞。我们在另外279,552个不同血统的个体中，包括30,288例T2D病例，并在另外279,552个个体中建立了特定于集群的多基因分数5，并测试了它们与T2D与T2D相关的血管结局的关联。特定于群集的多基因评分与跨祖先组的冠状动脉疾病，外周动脉疾病和终末期糖尿病性肾病有关，强调了与肥胖相关过程在血管癌症发展中的重要性。我们的发现表明，将多功能基因组研究数据与单细胞表观基因组学进行了整合，以解散驱动T2D发展和发展的病因异质性。这可能会提供一条优化全球访问遗传知情糖尿病护理的途径。
化学异质性增强了高强度钢的抗氢性能
图 1 化学异质性诱导裂纹停止作为防止氢脆的措施的概念，以及具有奥氏体内部异质 Mn 分布的高强度钢的微观结构。a，概念示意图。b，电子背散射衍射 (EBSD) 相加图像质量 (IQ) 图，显示奥氏体-铁素体双相微观结构。c，基于扫描电子显微镜 (SEM) 的能量色散 X 射线光谱 (EDX) 图，揭示了微观结构中的整体 Mn 分布模式。化学缓冲区是奥氏体相内 Mn 高度富集 (14~16 at.% Mn) 的区域（其中一些以椭圆框标记）。d，高角度环形暗场扫描透射电子显微镜 (HAADF-STEM) 观察和 EDX 分析，显示在一个奥氏体晶簇甚至一个奥氏体晶粒内存在多个富 Mn 区。分别从标记的圆形和矩形框拍摄的选区电子衍射 (SAED) 和高分辨率 TEM (HR-TEM) 图像放在 STEM 图像的右侧。EDX 线轮廓是从 EDX 图中箭头标记的区域拍摄的。
肿瘤异质性预测的块神经网络
准确的肿瘤分类对于选择有效治疗至关重要，但是当前方法有局限性。标准肿瘤分级基于细胞分化对TUMOR进行分类，不建议将其作为独立手术，因为某些差异良好的肿瘤可能是恶性的。通过单细胞测序评估肿瘤异质性评估提供了深刻的见解，但可能会昂贵，并且仍然需要大量的手动干预。 许多现有的用于肿瘤数据的统计机器学习方法仍然需要对MRI和组织疗法数据进行复杂的预处理。 在本文中，我们建议建立在模拟肿瘤进化的数学模型上（OTAńSKI（2017）），并生成用于肿瘤分类的人工数据集。 使用归一化熵估算肿瘤异质性，其阈值将肿瘤视为具有高或低异质性。 我们的贡献是三重的：（1）从人工数据中的剪切和图生成过程，（2）肿瘤特征的设计，以及（3）构建块图神经网络（BGNN），这是一种基于图神经网络的方法，以预测肿瘤异质性。 表现出的结果表明，所提出的特征和模型的组合在人为生成的数据上产生了出色的结果（89。 测试数据的精度为67％）。 尤其是与AI辅助分级和空间转录组学的新兴趋势保持一致，我们的结果表明，通过出生（例如KI-67增殖指数）丰富传统的分级方法和死亡标记物和死亡标记物可以改善异质性预测和增强肿瘤分类。通过单细胞测序评估肿瘤异质性评估提供了深刻的见解，但可能会昂贵，并且仍然需要大量的手动干预。许多现有的用于肿瘤数据的统计机器学习方法仍然需要对MRI和组织疗法数据进行复杂的预处理。在本文中，我们建议建立在模拟肿瘤进化的数学模型上（OTAńSKI（2017）），并生成用于肿瘤分类的人工数据集。肿瘤异质性，其阈值将肿瘤视为具有高或低异质性。我们的贡献是三重的：（1）从人工数据中的剪切和图生成过程，（2）肿瘤特征的设计，以及（3）构建块图神经网络（BGNN），这是一种基于图神经网络的方法，以预测肿瘤异质性。表现出的结果表明，所提出的特征和模型的组合在人为生成的数据上产生了出色的结果（89。测试数据的精度为67％）。尤其是与AI辅助分级和空间转录组学的新兴趋势保持一致，我们的结果表明，通过出生（例如KI-67增殖指数）丰富传统的分级方法和死亡标记物和死亡标记物可以改善异质性预测和增强肿瘤分类。
如何不自欺欺人治疗效果的异质性
我们提出18个具体建议，并以教育研究的示例为其说明。The most common themes are to (1) seek heterogeneity only when the mechanism offers clear motivation and the data offer adequate power, (2) shy away from seeking “no-but” heterogeneity when there is no main effect, (3) separate the noise of estimation error from the signal of true heterogeneity, (4) shrink variation in estimates toward zero, (5) increase p values and widen confidence intervals when conducting multiple tests, （6）估计相互作用而不是亚组效应，（7）检查异质性发现是否对模型或测量的变化敏感。我们还解决了有关在线性模型中核心相互作用的长期辩论，并估计了非线性模型（例如逻辑，序数和间隔回归）中的相互作用。如果研究人员遵循这些建议，那么对异质性的搜索将在将来产生更多值得信赖的结果。
振荡存在时区域异质性对全脑动态的影响
考虑到大脑细胞和分子组成、连接性和功能，健康和疾病状态下的大脑区域之间存在很大差异。由耦合大脑区域组成的大规模全脑模型可以深入了解形成自发性大脑活动复杂模式的潜在动态。特别是，异步状态下基于生物物理的平均场全脑模型被用来展示包括区域差异的动态后果。然而，当大脑动态由同步振荡状态支持时，异质性的作用仍然不太清楚，这是一种大脑中普遍存在的现象。在这里，我们实现了两个能够以不同抽象程度呈现振荡行为的模型：现象学斯图尔特-朗道模型和精确平均场模型。这些模型的拟合由结构到功能加权 MRI 信号 (T1w/T2w) 提供信息，使我们能够探索纳入异质性对健康参与者静息态 fMRI 记录建模的影响。我们发现，疾病特异性区域功能异质性在神经退行性疾病的 fMRI 记录的振荡范围内产生了动态后果，对脑萎缩/结构（阿尔茨海默氏症患者）产生了特定影响。总体而言，我们发现模型
脑网络动态指纹对数据异质性具有弹性
为了揭示在成熟的大规模神经活动网络之间自发游离思维的机制，揭示静息状态下大脑的动态至关重要 [31, 12, 2]。超大型神经影像数据集 [19, 47] 的建立，使将大脑动态的时空组织表征为活动网络变得十分有益，例如人类连接组计划 (HCP) [32, 38]、英国生物库 [36]，以及在神经退行性疾病领域中的阿尔茨海默病神经影像计划 [21]。然而，仍然迫切需要评估物理参数或扫描方案的差异对功能性磁共振成像 (fMRI) 记录质量的影响 [30, 5, 3]。事实上，研究表明成像序列会受到不同部位差异的影响，例如扫描仪随时间推移的漂移、维护程序和其他因素 [3]。特别是，多部位协调仍然是一个悬而未决的问题 [1, 30, 14, 3, 5, 43]，最近只有少数研究过不同部位静息态 fMRI 数据的变化 [13, 22, 29, 18]。尽管人们对多部位数据固有的复杂性越来越感兴趣，但这条研究路线仍处于起步阶段（第一篇出版物发表于 2013 年 [44]）。有趣的是，尽管大脑是一个动态系统，但大多数研究都依赖于功能连接，据我们所知，还没有人尝试从动态模型的角度探索这些问题。数据驱动的动态模型是分析大脑活动时空组织的一个有前途且强大的工具 [27, 4, 40]。这些模型使我们能够利用大型数据集中包含的大量虚假信息 [39, 23]，捕捉大脑活动的层次结构 [42]，增强脑机接口 [25, 24]，甚至可以用于临床环境 [28, 34, 9]。然而，多站点数据采集中不同因素对推断和识别大脑活动的影响
单细胞基因组中样品级异质性的深层生成模型
单细胞基因组学领域现在正在观察到包括数百个样本和具有复杂设计的队列研究的流行率显着增加。这些数据具有发现样品或组织级表型与细胞和分子组成如何相关的巨大潜力。但是，当前的分析是基于这些数据的简化表示，通过平均跨单元的信息。我们提出了MRVI，这是一种旨在在单细胞水平上实现队列研究的潜力的深层生成模型。MRVI解决了两个基本和相互交织的问题：将样品分为组并评估组之间的细胞和分子差异，既不需要将细胞先验分组为类型或状态。由于其单细胞的透视图，MRVI能够检测出仅在某些细胞子集中表现出的Covid-19和炎症性肠病（IBD）同类中的患者的临床相关分层，从而实现了否则会被忽视的新发现。同样，我们证明了MRVI可以识别具有相似生化特性的小分子组，并评估它们在大规模扰动研究中对细胞组成和基因表达的影响。MRVI可在scvi-tools.org上作为开源。
青少年功能连接发展的空间异质性和亚型
1 宾夕法尼亚大学生物医学图像计算与分析中心，美国宾夕法尼亚州费城 19104 2 宾夕法尼亚大学放射学系，美国宾夕法尼亚州费城 19104 3 中国脑研究中心，北京 102206 4 宾夕法尼亚大学精神病学系，美国宾夕法尼亚州费城 19104 5 宾夕法尼亚大学 Penn/CHOP 寿命脑研究所，美国宾夕法尼亚州费城 19104 6 宾夕法尼亚大学神经病学系，美国宾夕法尼亚州费城 19104 7 宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚成像与可视化统计中心，美国宾夕法尼亚州费城 19104 8 宾夕法尼亚大学生物统计学、流行病学和信息学系，美国宾夕法尼亚州费城 19104 9 宾夕法尼亚大学脑成像与刺激中心，美国宾夕法尼亚州费城 19104 10 宾夕法尼亚大学脑科学、转化、创新与调节中心宾夕法尼亚大学，美国宾夕法尼亚州费城 19104，美国 11 宾夕法尼亚大学抑郁和压力神经调节中心，美国宾夕法尼亚州费城 19104，美国 12 宾夕法尼亚大学神经科学、神经外科和生物工程系，美国宾夕法尼亚州费城 19104，美国 13 宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚寿命信息学和神经影像中心，美国宾夕法尼亚州费城 19104，美国 *通讯作者：Yong.Fan@pennmedicine.upenn.edu