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早期结直肠癌的分子异质性
早期发作结直肠癌的分子异质性：高危人群中的途径特异性见解Cecilia Monge，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。 尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。 致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。 本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。 此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。 方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：早期发作结直肠癌（EOCRC）的发生率（EOCRC）定义为50岁以前的诊断，以惊人的速度上升，西班牙裔/拉丁裔（H/L）个人在发病率和死亡率中的发病率最高。尽管人们对公共卫生的关注越来越大，但驱动EOCRC差异的分子机制仍然知之甚少。致癌途径，例如Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS在结直肠癌（CRC）进展中至关重要，但是尚未对不同种群的EOCRC中的特定作用进行广泛的研究。本研究试图通过比较H/L和非西班牙裔白人（NHW）个体中的EOCRC病例来鉴定这些途径中的分子改变。此外，我们探讨了这些发现的临床意义，以为针对高风险人群而定的精确医学策略提供依据。方法：为了研究与Wnt，TGF-BETA和RTK/RAS途径相关的基因中的突变频率，我们使用公开可用的CRC数据集进行了生物信息学分析。研究队列由3,412例患者组成，包括302 H/L和3,110名NHW个体。患者根据年龄（EOCRC：<50岁；晚期CRC [LOCRC]：≥50岁）和人口组（H/L vs. NHW）进行分类，以评估突变患病率的变化。使用卡方检验进行了组之间突变率的统计比较，而Kaplan-Meier生存分析被用来评估与途径改变相关的总体生存差异。结果：与LOCRC相比，H/L患者之间在EOCRC和LOCRC之间鉴定了RTK/RAS途径的显着分子区别，EOCRC的RTK/RAS改变频率较低（66.7％vs. 79.3％，P = 0.01）。在此途径中，CBL（P <0.05）和NF1（P <0.05）的突变在EOCRC病例中的普遍性明显高于EOCRC病例（分别为5.8％，1.2％和11.6％和11.6％和3.7％），而BRAF突变在LOCRC中的频繁（5.1％VS.
极端异构时代的软件研讨会报告
到 2006 年左右，人们逐渐意识到，这些由集成电路底层制造技术的平稳发展所提供的有利条件正在让位于更具挑战性的技术环境。内存性能的提高，尤其是对主内存的访问延迟，已经明显放缓，导致许多重要算法的性能改进也相应放缓。Dennard 缩放定律因底层物理因素而失效，这意味着处理器时钟速率不能再随着晶体管密度的增加而增加，同时功耗也会增加；此外，如果不增加所需功率，就无法添加更多有源电路。平面晶体管密度改进的终结是可以预见的，因为单个晶体管的尺寸接近量子力学主导经典材料特性的微小尺度。
多层内异质性在慢性脊髓细胞性白血病中
组成髓样恶性肿瘤的细胞的功能多样性，即遗传和表观遗传异质性在这种多样性中的各自作用，仍然知之甚少。 这个问题在慢性脊髓细胞性白血病（一种髓样肿瘤中）解决，其中临床多样性与遗传异质性有限。 To generate induced pluripotent stem cell clones, we reprogrammed CD34 + cells collected from a patient with a chronic myelomonocytic leukemia in which whole exome sequencing of peripheral blood monocyte DNA had identified 12 gene mutations, including a mutation in KDM6A and two heterozygous muta- tions in TET2 in the founding clone and a secondary KRAS （g12d）变形。 还对来自年龄匹配的健康供体的CD34 +细胞进行了再生。 我们捕获了患者观察到的一部分遗传异质性，即 我们分析了五个具有两个遗传背景的克隆，没有KRAS（G12D）突变。 这些克隆的造血分化概括了患者疾病的主要特征，包括颗粒细胞和染色体症的过量生产。 这些分析还揭示了源自具有相似遗传背景的诱导多能干细胞克隆的造血细胞行为的显着差异，与有限的表观遗传变化相关。 这些分析表明，除了编码突变外，几个水平的隆内异质性可能参与疾病的尚未解释的临床异质性。组成髓样恶性肿瘤的细胞的功能多样性，即遗传和表观遗传异质性在这种多样性中的各自作用，仍然知之甚少。这个问题在慢性脊髓细胞性白血病（一种髓样肿瘤中）解决，其中临床多样性与遗传异质性有限。To generate induced pluripotent stem cell clones, we reprogrammed CD34 + cells collected from a patient with a chronic myelomonocytic leukemia in which whole exome sequencing of peripheral blood monocyte DNA had identified 12 gene mutations, including a mutation in KDM6A and two heterozygous muta- tions in TET2 in the founding clone and a secondary KRAS （g12d）变形。还对来自年龄匹配的健康供体的CD34 +细胞进行了再生。我们捕获了患者观察到的一部分遗传异质性，即我们分析了五个具有两个遗传背景的克隆，没有KRAS（G12D）突变。这些克隆的造血分化概括了患者疾病的主要特征，包括颗粒细胞和染色体症的过量生产。这些分析还揭示了源自具有相似遗传背景的诱导多能干细胞克隆的造血细胞行为的显着差异，与有限的表观遗传变化相关。这些分析表明，除了编码突变外，几个水平的隆内异质性可能参与疾病的尚未解释的临床异质性。
1对人类的心脏成纤维细胞异质性建模...
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该预印本版的版权持有人于2023年10月22日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.10.22.563460 doi：Biorxiv Preprint
神经内分泌前列腺癌的异质性和肿瘤微环境
神经内分泌前列腺癌通常是在疾病轨迹后期出现的，是一种异质亚型，会渗透到患者的预后和有限的治疗方案。表征这种疾病亚型的复杂景观以及对肿瘤细胞与周围肿瘤微环境细胞之间关系的审查，已有助于阐明神经内分泌疾病生物学的某些机制，并发现了在治疗选择下涉及疾病转移疾病的众多信号传导途径。在这篇综述中，我们讨论了当前的努力，以更好地了解神经内分泌前列腺癌的异质景观，并总结研究工作的工作，以定义肿瘤细胞与微环境之间的相互作用，并重点介绍了免疫成分。研究工作已经发现了几种潜在的治疗方法，这些方法可能会改善诊断为神经内分泌前列腺癌的患者的疾病预后，包括联合免疫疗法的潜力。但是，需要进行其他研究来充分解决和利用肿瘤细胞和微环境异质性在制定有效治疗策略中的贡献。
SIRS流行病具有免疫力的个体异质性
在当前的论文中，我们分析了一个扩展的SIRS流行模型，在该模型中，个体水平的免疫力以指数级的速度逐渐降低，但是在个体之间的减弱率可能会有所不同，例如，作为免疫系统差异的影响。该模型还包括旨在达到和维持牛群免疫力的疫苗接种方案。我们考虑了已知各个减弱参数的知情情况，因此可以根据自上次疫苗接种以及个体衰减率以来的时间来选择疫苗，以及更有可能未知的情况下的疫苗不知情的情况，在这些情况下，只有允许疫苗接种量以来，因此允许时间依赖时间。得出了知情和均匀异质情况的最佳疫苗接种政策，并将其与均质减弱模型（这意味着所有个体都具有相同的免疫力降低率），以及经典的SIRS模型，其中在一个飞跃中完全免疫以完全免疫力下降。表明，经典的SIRS模型需要最少的疫苗，其次是均匀逐渐减弱的SIRS，然后是该模型的知情情况，具有异质性的逐渐减弱。最有可能的情况是，需要大多数饲养群疫苗的情况是，免疫异质性逐渐逐渐减弱。对于被选为模仿Covid-19-19的参数值，并假设最初的初始免疫力和12个月的累积免疫力为12个月，经典的同质爵士的流行表明，每15个月为个体疫苗接种足以达到和维持畜群的免疫力，而不是呈阳性的情况，则需要呈额定的速度，以相对的速度逐渐降低。每4.4个月接种一次。
宿主种群异质性对流行病暴发的影响
标题表明，我们的目的是研究异质性如何影响人口封闭的宿主人群流行病的各个方面。特别是，我们专注于基本的繁殖数r 0，马尔萨斯参数r，最终大小，峰值和发射率的大小。该论文由两个部分组成。在第一部分中，我们采用了自上而下的方法。我们首先引入一个相当通用的模型。由于其表述采用了特征空间的措施，因此它涵盖了离散和连续的特征。我们提出的各种结果本质上已经闻名了很长时间，但这可能并不是“众所周知”。接下来，我们考虑各种简化及其基本的解释和动机。这些使我们取得了最新的结果，例如受到命中率（Herd Immunity Threshold;参见第7节），这是由Covid-19的爆发引起的。一个重要但有时隐含的流行模型成分是对具有一定特征的人与其他具有指定特定的人接触的率的规范
利用异质性的集体意见动态中的不确定性
自然和人工集体在不同方面表现出异质性，这有助于其行为的复杂性。我们研究了两种此类异质性对集体意见动态的影响：代理商先前信息质量和网络中心地位的异质性。为了研究这些异质性，我们将不确定性作为共识动态模型的附加维度，并考虑具有不同中心性的异质网络范围。通过使用贝叶斯推断来量化和更新不确定性，我们为每个代理人提供一种适应性权衡社会信息的机制。我们观察到，在代理之间的整个相互作用中不确定性发展，并捕获有关异质性的信息。因此，我们将不确定性用作额外的可观察，并显示了中心性和信息质量之间的双向关系。在与高斯不确定性的异质观点动态的广泛模拟中，我们证明了不确定性驱动的自适应加权会导致共识的准确性和速度提高，尤其是随着异质性的增加。我们还显示了过度自信的中央代理商对共识准确性的有害影响，这可能在设计此类系统时构成挑战。提高性能和观察性的机会表明，考虑自然研究和人工异质系统设计的不确定性的重要性。