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PRMT5 通过甲基化 KEAP1 和抑制铁死亡降低三阴性乳腺癌的免疫治疗效果
摘要 背景 作为一种新兴的三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗策略，免疫治疗部分通过诱导铁死亡起作用。最近的研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 通过调节肿瘤微环境在多种癌症的免疫治疗中发挥不同作用。然而，PRMT5 在铁死亡过程中的作用，特别是在 TNBC 免疫治疗中的作用尚不清楚。方法 通过 IHC (免疫组织化学) 染色测量 TNBC 中的 PRMT5 表达。为了探索 PRMT5 在铁死亡诱导剂和免疫治疗中的作用，进行了功能实验。使用一组生化分析来发现潜在的机制。结果 PRMT5 促进 TNBC 中的铁死亡抗性，但削弱非 TNBC 中的铁死亡抗性。从机制上看，PRMT5选择性甲基化KEAP1，从而下调NRF2及其下游靶标，这些靶标可分为两类：促铁死亡和抗铁死亡。我们发现，随着NRF2的改变，细胞内亚铁水平可能是决定细胞命运的关键因素。在TNBC细胞中亚铁浓度较高的情况下，PRMT5抑制NRF2/HMOX1通路并减缓亚铁的输入。此外，高PRMT5蛋白水平表明TNBC对免疫疗法具有较强的抵抗力，而PRMT5抑制剂可增强免疫疗法的治疗效果。结论我们的研究结果表明，PRMT5的激活可以调节铁代谢并驱动对铁死亡诱导剂和免疫疗法的抵抗。因此，PRMT5可以作为改变TNBC免疫抗性的靶标。
药物援助计划 (SC DAP) 处方集
产品带有黑框警告，警告患者治疗后乙肝急性加重的风险。与强效 CYP3A 诱导剂合用时禁用（多拉韦林血浆浓度可能会降低，从而降低产品有效性）。请参阅包装说明书，了解应避免同时服用的药物。注意事项包括新发或恶化的肾功能损害、因药物相互作用导致不良反应或病毒学反应丧失的风险、骨质流失和矿化缺陷以及免疫重建综合征。
健康产品安全信息摘要
降低风险HCP在治疗之前和整个治疗过程中应考虑涉及Camzyos的药物相互作用的潜力，包括与非处方药（例如Omeprazole或Esomeprazole）和草药补充剂共同给药的药物相互作用。camzyos禁忌使用中度至强CYP2C19抑制剂或强CYP3A4抑制剂。在启动或更改弱CYP2C19抑制剂或中等CYP3A4抑制剂时，请参阅对CYP2C19或CYP3A4诱导剂或抑制剂的伴随疗法或抑制剂，以进行CAMZYOS剂量调整和LVEF监测建议。
癌症
摘要：（1）背景：铁凋亡是一种与细胞凋亡的细胞死亡程序有关，涉及包括癌症在内的许多疾病。新兴证据表明，铁铁作用是癌症治疗的有前途的途径，但是缺乏对铁腐病调节的机械理解和缺乏对螺旋病诱导剂敏感的生物标志物的缺乏，这显着妨碍了基于肥大的疗法的实用性。（2）方法：我们通过将小分子化合物的敏感性（n = 481）与固体癌细胞系的转录组（n = 659）相关联，进行了集成数据集分析，以识别候选药物，并具有诱导肥大症的潜力。通过询问泛溶细胞的转录组数据来审问螺栓诱导剂（n = 7）的药物效应（n = 7）的药物效应来定义可推广的基因信号。 （3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。 我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。 最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。可推广的基因信号。（3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。（4）结论：我们的工作揭示了调节癌症中铁凋亡的新型药物化合物和基因网络，从而阐明了铁凋亡的机制，并可能促进生物标志物引导的基于铁毒性治疗的层。
对牛皮利亚corylifolia l。的评论：具有深刻生物学意义的有价值的植物
结直肠癌（CRC）是全球最普遍，最致命的恶性肿瘤之一。最近，铁铁作用是一种以铁依赖性和脂质过氧化为特征的新型细胞死亡形式，引起了研究人员的显着关注。甲状腺吞噬作用的机制，包括细胞内铁水平，脂质过氧化和抗氧化系统调节，为癌症治疗策略提供了新的见解。这项研究旨在探索在免疫疗法的CRC中，突出其潜在的机制和临床应用的背景下，铁吞作用的新兴作用。我们对当前文献进行了全面的综述，阐明了铁铁毒性的生物学机制，与CRC的关系以及铁铁作用与免疫疗法之间的相互作用。铁凋亡通过调节细胞内铁水平，脂质代谢和抗氧化剂系统来重塑肿瘤微环境（TME），从而显着增强了免疫检查点抑制剂（ICIS）的有效性。同时，中医疗法通过调节TME并诱导铁铁作用来促进抗肿瘤免疫。此外，纳米技术的进步通过实现针对性的递送铁毒性诱导剂或免疫调节剂，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤并进一步增强ICI效应性，从而促进了精确的治疗。这项研究全面回顾了CRC中的铁毒性，免疫疗法，传统中药和纳米技术的最新发展，强调了与铁毒相关的生物标志物和新颖诱导剂对个性化治疗的重要性。总而言之，铁铁作用提供了一种有前途的策略来克服CRC治疗耐药性并增强免疫疗法效率，保证进一步研究和转化应用。
临床指南摘要
CYP3A4 的强效抑制剂（例如克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泰利霉素、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦） CYP3A4 的强效或中效诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、利福平、苯巴比妥、波生坦、依法韦仑、圣约翰草） 如果同时使用以下药物，则应在 48 小时内避免服用另一剂 rimegepant（例如，不能服用额外剂量进行中止治疗） CYP3A4 的中效抑制剂或 p-糖蛋白的强效抑制剂（例如地尔硫卓、红霉素、氟康唑、环孢素、胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁） 如果相互作用药物的处方是短期的，例如克拉霉素，如果没有其他无相互作用的药物可供选择，则可在整个治疗过程中停用 Rimegepant。副作用 恶心、过敏反应。
儿科抗逆转录病毒药物信息 – 阿扎那韦
• 同时服用考比司他 (COBI)（一种 CYP3A4 抑制剂）和由 CYP3A4 代谢的药物可能会增加这些药物的血浆浓度。这可能会增加与同时服用药物相关的临床显著不良反应（包括危及生命或致命的反应）的风险。同时服用 COBI、ATV 和 CYP3A4 诱导剂可能会导致 COBI 和 ATV 暴露量降低、ATV 疗效丧失，并可能产生耐药性。1 COBI 和 ATV 与某些抗逆转录病毒 (ARV) 药物（例如，与 ETR、与接受过 ART 治疗的患者的 EFV，或与需要药代动力学 [PK] 增强的另一种 ARV 药物，例如另一种蛋白酶抑制剂 [PI] 或埃替拉韦）共同给药可能会导致该药物的血浆浓度降低，从而导致治疗效果丧失和产生耐药性。
临床准则摘要
CYP3A4的强抑制剂（例如 Clarithromycin，Ketoconazole，Itraconazole，Voriconazole，伏霉素，Indinavir，Nelfinavir，Ritonavir，Saquinavir，Saquinavir）cyp3a4的强或中度诱导者（例如 卡马西平，苯妥英钠，利福平，苯巴比妥，波森坦，埃法维伦兹，圣约翰麦芽汁）应在48小时内避免另一种rimegepant（例如） 如果与p-糖蛋白的CYP3A4中等抑制剂或强抑制剂相同给药，则不能服用额外的剂量。 如果相互作用的药物的处方是短期，例如 克拉霉素（Clarithromycin），如果不能选择一种替代性非交互药物，则可以在治疗过程中扣留RimeGepant。 副作用恶心，超敏反应。CYP3A4的强抑制剂（例如Clarithromycin，Ketoconazole，Itraconazole，Voriconazole，伏霉素，Indinavir，Nelfinavir，Ritonavir，Saquinavir，Saquinavir）cyp3a4的强或中度诱导者（例如 卡马西平，苯妥英钠，利福平，苯巴比妥，波森坦，埃法维伦兹，圣约翰麦芽汁）应在48小时内避免另一种rimegepant（例如） 如果与p-糖蛋白的CYP3A4中等抑制剂或强抑制剂相同给药，则不能服用额外的剂量。 如果相互作用的药物的处方是短期，例如 克拉霉素（Clarithromycin），如果不能选择一种替代性非交互药物，则可以在治疗过程中扣留RimeGepant。 副作用恶心，超敏反应。Clarithromycin，Ketoconazole，Itraconazole，Voriconazole，伏霉素，Indinavir，Nelfinavir，Ritonavir，Saquinavir，Saquinavir）cyp3a4的强或中度诱导者（例如卡马西平，苯妥英钠，利福平，苯巴比妥，波森坦，埃法维伦兹，圣约翰麦芽汁）应在48小时内避免另一种rimegepant（例如如果与p-糖蛋白的CYP3A4中等抑制剂或强抑制剂相同给药，则不能服用额外的剂量。如果相互作用的药物的处方是短期，例如克拉霉素（Clarithromycin），如果不能选择一种替代性非交互药物，则可以在治疗过程中扣留RimeGepant。副作用恶心，超敏反应。
新西兰数据表
在健康女性受试者中的Aimovig和综合口服避孕药的开放标签，药代动力学相互作用研究中，Erenumab（140 mg皮下[SC]，单剂量）并不影响含有含有乙基延伸质学乙基延伸质和非植物的组合避孕药的药代动力学。在健康志愿者中的随机，双盲，安慰剂控制的研究中，伴随sumatriptan伴随给药（140 mg静脉注射[iv]，单剂量），对与苏马氏素单独的苏马特酮相比，对血压没有影响。aimovig对苏门普坦的药代动力学没有影响。erenumab不会被细胞色素P450酶代谢，并且不太可能引起促炎性细胞因子的明显变化，这可能会影响细胞色素P450酶表达或活性。因此，与细胞色素P450酶的底物，诱导剂或抑制剂的伴随药物相互作用不太可能。