XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systeminflammasome
新型NLRP3抑制剂INF195
背景：多种因素会导致缺血/再灌注损伤 (IRI)，包括激活 NLRP3 炎症小体及其副产物，例如白细胞介素 1β (IL-1β) 和 caspase-1。然而，NLRP3 可能相反地表现出心脏保护特性。本研究旨在评估新型 NLRP3 抑制剂 INF195 在体外和体内的保护作用。方法：为了研究 NLRP3 与心肌 IRI 之间的关系，我们合成了一系列新型 NLRP3 抑制剂，并通过对接研究研究了它们假定的结合模式。通过体外研究，我们确定 INF195 是抑制 NLRP3 的最佳药物。我们测量了在三种不同剂量的 INF195（5、10 或 20 μ M）存在下，对小鼠离体心脏进行 30 分钟全身缺血/一小时再灌注的梗死面积。我们通过 ELISA 分析了心脏组织匀浆中的 caspase-1 和 IL-1β 浓度。使用单因素方差分析和 Tukey 检验确定统计学意义。结果与结论：INF195 可降低 NLRP3 诱导的人类巨噬细胞焦亡。用 5 和 10 μ M INF195 预处理心脏可显著减少梗死面积和 IL-1β 水平。数据表明，心腔内 NLRP3 激活会导致 IRI，低剂量 INF195 可通过减少梗死面积发挥心脏保护作用。然而，在 20 μ M 时，INF195 功效会下降，导致缺乏心脏保护作用。需要研究确定高剂量的 INF195 是否具有脱靶效应或双重作用，从而可能消除 NLRP3 的有害功能和心脏保护功能。我们的研究结果凸显了一种新型化学支架的潜力，该支架可进一步优化，在缺血/再灌注环境中提供 NLRP3 抑制和心脏保护。
肠道本能：利用益生菌的力量在溃疡性结肠炎中驯服致病信号通路
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特征是大肠的粘膜内膜持续炎症，导致症状令人衰弱和生活质量降低。新兴证据表明，肠道菌群的失衡在UC发病机理中起着至关重要的作用，并且各种信号通路与免疫反应失调有关。益生菌是给宿主带来健康益处的活微生物，引起了人们对恢复肠道微生物平衡和改善UC炎症的潜力的极大关注。最近的研究阐明了益生菌调节这些信号通路的机制，通常是通过产生抗炎分子并促进调节性免疫细胞功能。例如，益生菌可以通过稳定Kappa B alpha（IκBα）的抑制剂来抑制核因子-κB（NF-κB）途径，从而抑制促炎细胞因子的产生。同样，益生菌可以调节Janus激酶/信号转录器和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路，从而抑制了STAT1和STAT3的激活，从而减少了炎症反应。在调节UC中调节致病信号通路时，更好地理解益生菌的潜在机制将为开发更有效的基于益生菌的疗法铺平道路。In this review, we explore the mechanistic role of probiotics in the attenuation of pathogenic signaling pathways, including NF- κ B, JAK/STAT, mitogen-activated protein kinases (MAPKs), Wnt/ β -catenin, the nucleotide-binding domain (NOD)-, leucine- rich repeat (LRR)- and pyrin domain-containing protein 3 （NLRP3）UC中的炎性体，Toll样受体（TLR），白介素23（IL-23）/IL-17信号通路。
结核分枝杆菌激活 MDA5 RNA 传感通路促进先天免疫颠覆和病原体存活
引言结核病 (TB) 仍然是一项严重的健康挑战，仅在 2021 年全球就造成约 150 万人死亡 (1)。结核分枝杆菌 (M . tuberculosis) 具有极强的人类适应性，通过尚不完全了解的免疫破坏机制在巨噬细胞内存活。肺巨噬细胞最初吞噬结核分枝杆菌会激活由种系编码的模式识别受体 (PRR) 组成的胞浆监视途径，导致 I 型干扰素 (IFN) 和促炎细胞因子产生增加、炎症小体活化和自噬 (2–4)。我们实验室和其他实验室的研究表明，结核分枝杆菌 DNA 和分枝杆菌衍生的环状二核苷酸可激活胞浆 DNA 传感途径 (5–8)，从而驱动 I 型 IFN 的表达。虽然已经广泛研究了细胞浆病毒 RNA 在先天免疫感应中的作用，但细菌 RNA 对疾病发病机制的贡献尚不明确 (9)。最典型的 RIG-I 样受体 (RLR) 家族成员 RIG-I 和黑色素瘤分化因子 5 (MDA5) 包含一个中央 ATPase 含 DExD/H-box 解旋酶结构域和一个 C 末端阻遏物结构域，这两个结构域均参与 RNA 结合 (10, 11)。通过 RNA 结合激活后，2 个串联 caspase 激活和募集结构域 (CARD) 与衔接子线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 相互作用，介导 NF- κ B 和 IFN 调节因子 (IRF) 的诱导以及随后 IFN 刺激基因 (ISG) 的表达 (12–14)。尽管结构相似，RLR 检测的 RNA 种类往往不同，这些 RNA 种类往往具有病原体特异性，但不一定相互排斥 (11, 15)。越来越多的证据表明，RIG-I 在结核分枝杆菌感染的 I 型干扰素反应中起着非冗余作用 (16–18)，它通过与特定的结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，这些转录本利用分枝杆菌 ESX-1 分泌系统进入巨噬细胞胞质 (16)。我们最近发现，结核分枝杆菌 RNA 转录本能够通过与特定结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，从而进入巨噬细胞胞质。
红斑狼疮低级疾病的分子特征
摘要 目的 揭示低疾病活动度 (LDA) 和缓解期与活动性系统性红斑狼疮 (SLE) 之间的生物学环境。方法 我们确定了 PRECISESADS 项目 (NTC02890121) 中 SLE 患者的差异表达通路 (DEP)，并将患者分层为满足和不满足以下标准的患者：(1) 狼疮 LDA 状态 (LLDAS)、(2) SLE 缓解期的缓解定义和 (3) 不包括缓解期的 LLDAS。结果 我们分析了 321 名患者的数据；40.8% 处于 LLDAS，17.4% 处于 DORIS 缓解期。排除缓解期患者后，28.3% 处于 LLDAS。总体而言，LLDAS 患者和非 LLDAS 患者的 604 条通路存在显著差异，错误发现率校正后的 p (q)<0.05，稳健效应大小 (dr)≥0.36。因此，DORIS 缓解者和非缓解者之间的 288 条通路存在显著差异（q<0.05 和 dr≥0.36）。DEP 产生了不同的分子簇，其特征是血清学、肌肉骨骼和肾脏活动的差异。部分重叠样本的分析表明，LLDAS 和 DORIS 缓解之间没有 DEP。揭示了药物再利用治疗 SLE 的潜力，以及活动性 SLE 的重要途径，这些途径的调节可能有助于实现 LLDAS/缓解，包括 toll 样受体 (TLR) 级联、Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 活性、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 相关抑制信号传导，以及核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体通路。结论我们首次证明了区分 LLDAS/缓解和活动性 SLE 的分子信号通路。 LLDAS/缓解与 SLE 发病机制和特定临床表现相关的生物过程逆转有关。与 LLDAS 相比，DEP 按缓解聚类更能对患者进行分组，证实缓解是 SLE 的最终治疗目标；然而，两种状态之间缺乏实质性的通路差异，从生物学角度来看 LLDAS 是一个可接受的目标。
通过TSPO PET测量的小胶质细胞与阿尔茨海默氏病病理学有关，并介导疾病进展模型的关键步骤
5。Bejanin A，Schonhaut DR，La Joie R等。tau病理学和神经变化，导致阿尔茨海默氏病的认知障碍。大脑。 2017; 140（12）：3286-3300。 6。 Healy LM，Zia S，Plemel JRJCB。 朝着小胶质细胞异质性的定义。 社区生物。 2022; 5：1114。 7。 li X，Li Y，Jin Y等。 小胶质老化过程的转录和表观遗传解码。 自然衰老。 2023：1-24。 8。 Paolicelli RC，Sierra A，Stevens B等。 小胶质细胞状态和命名：十字路口的领域。 神经元。 2022; 110：3458-3483。 9。 Hansen DV，Hanson JE，Sheng Morgan。 小胶质细胞中的阿尔茨海默氏病。 J细胞生物。 2018; 217：459-472。 10。 Krasemann S，Madore C，Cialic R等。 TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。 免疫。 2017; 47：566-581。 11。 Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。大脑。2017; 140（12）：3286-3300。 6。 Healy LM，Zia S，Plemel JRJCB。 朝着小胶质细胞异质性的定义。 社区生物。 2022; 5：1114。 7。 li X，Li Y，Jin Y等。 小胶质老化过程的转录和表观遗传解码。 自然衰老。 2023：1-24。 8。 Paolicelli RC，Sierra A，Stevens B等。 小胶质细胞状态和命名：十字路口的领域。 神经元。 2022; 110：3458-3483。 9。 Hansen DV，Hanson JE，Sheng Morgan。 小胶质细胞中的阿尔茨海默氏病。 J细胞生物。 2018; 217：459-472。 10。 Krasemann S，Madore C，Cialic R等。 TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。 免疫。 2017; 47：566-581。 11。 Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。2017; 140（12）：3286-3300。6。Healy LM，Zia S，Plemel JRJCB。朝着小胶质细胞异质性的定义。社区生物。2022; 5：1114。7。li X，Li Y，Jin Y等。小胶质老化过程的转录和表观遗传解码。自然衰老。2023：1-24。8。Paolicelli RC，Sierra A，Stevens B等。小胶质细胞状态和命名：十字路口的领域。神经元。2022; 110：3458-3483。9。Hansen DV，Hanson JE，Sheng Morgan。 小胶质细胞中的阿尔茨海默氏病。 J细胞生物。 2018; 217：459-472。 10。 Krasemann S，Madore C，Cialic R等。 TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。 免疫。 2017; 47：566-581。 11。 Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。Hansen DV，Hanson JE，Sheng Morgan。小胶质细胞中的阿尔茨海默氏病。J细胞生物。 2018; 217：459-472。 10。 Krasemann S，Madore C，Cialic R等。 TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。 免疫。 2017; 47：566-581。 11。 Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。J细胞生物。2018; 217：459-472。10。Krasemann S，Madore C，Cialic R等。TREM2-APOE路径驱动神经退行性疾病中功能障碍小胶质细胞的转录表型。免疫。2017; 47：566-581。 11。 Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。2017; 47：566-581。11。Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。 小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。 大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。Dani M，Wood M，Mizoguchi R等。小胶质细胞活化在体内与阿尔茨海默氏病中的tau和淀粉样蛋白同时在体内。大脑。 2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。大脑。2018; 141：2740-2754。 12。 Hanslik KL，Ulland TK。 小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。 前神经。 2020; 11：570711。 13。 Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。 j神经炎症。 2018; 15：269。 14。2018; 141：2740-2754。12。Hanslik KL，Ulland TK。小胶质细胞和nlrp3炎症的作用在阿尔茨海默氏病中。前神经。2020; 11：570711。13。Hopp SC，Lin Y，Oakley D等。j神经炎症。2018; 15：269。14。小胶质细胞在阿尔茨海默氏病中生物活性tau种子的加工和扩散中的作用。ising C，Venegas C，Zhang S等。NLRP3炎性体激活驱动tau病理学。自然。2019; 575：669-673。 15。 Lee M，McGeer E，McGeer PL。 激活的人胶质细胞刺激神经母细胞瘤细胞上调β-淀粉样蛋白和tau的产生：对阿尔茨海默氏病发病机理的影响。 神经biol衰老。 2015; 36：42-52。 16。 Stancu I-C，Cremers N，Vanrusselt H等。 tau骨骼均具有NLRP3-爆发性的炎症，在体内外生源性播种和非遗传性tau病理。 acta neuropathol。 2019; 137：599-617。 17。 Venegas C，Kumar S，Franklin BS等。 小胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默氏病中交叉种子淀粉样β。 自然。 2017; 552：355-361。 18。 Eikelenboom P，Van Exel E，Hoozemans JJ，Veerhuis R，Rozemuller AJ，Van Gool WA。 神经炎症 - 阿尔茨海默氏病历史和发病机理中的早期事件。 神经退行器dis。 2010; 7：38-41。 19。 Serrano-Pozo A，Mielke ML，Gómez-Isla T等。 反应性神经胶质不仅与斑块相关，而且还与阿尔茨海默氏病相似。 AM J Pathol。 2011; 179：1373-1384。 20。 Sheffield LG，Marquis JG，Berman NE。 contical小胶质细胞的区域分布与阿尔茨海默氏病中神经纤维缠结的区域分布相似。 21。2019; 575：669-673。15。Lee M，McGeer E，McGeer PL。 激活的人胶质细胞刺激神经母细胞瘤细胞上调β-淀粉样蛋白和tau的产生：对阿尔茨海默氏病发病机理的影响。 神经biol衰老。 2015; 36：42-52。 16。 Stancu I-C，Cremers N，Vanrusselt H等。 tau骨骼均具有NLRP3-爆发性的炎症，在体内外生源性播种和非遗传性tau病理。 acta neuropathol。 2019; 137：599-617。 17。 Venegas C，Kumar S，Franklin BS等。 小胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默氏病中交叉种子淀粉样β。 自然。 2017; 552：355-361。 18。 Eikelenboom P，Van Exel E，Hoozemans JJ，Veerhuis R，Rozemuller AJ，Van Gool WA。 神经炎症 - 阿尔茨海默氏病历史和发病机理中的早期事件。 神经退行器dis。 2010; 7：38-41。 19。 Serrano-Pozo A，Mielke ML，Gómez-Isla T等。 反应性神经胶质不仅与斑块相关，而且还与阿尔茨海默氏病相似。 AM J Pathol。 2011; 179：1373-1384。 20。 Sheffield LG，Marquis JG，Berman NE。 contical小胶质细胞的区域分布与阿尔茨海默氏病中神经纤维缠结的区域分布相似。 21。Lee M，McGeer E，McGeer PL。激活的人胶质细胞刺激神经母细胞瘤细胞上调β-淀粉样蛋白和tau的产生：对阿尔茨海默氏病发病机理的影响。神经biol衰老。2015; 36：42-52。 16。 Stancu I-C，Cremers N，Vanrusselt H等。 tau骨骼均具有NLRP3-爆发性的炎症，在体内外生源性播种和非遗传性tau病理。 acta neuropathol。 2019; 137：599-617。 17。 Venegas C，Kumar S，Franklin BS等。 小胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默氏病中交叉种子淀粉样β。 自然。 2017; 552：355-361。 18。 Eikelenboom P，Van Exel E，Hoozemans JJ，Veerhuis R，Rozemuller AJ，Van Gool WA。 神经炎症 - 阿尔茨海默氏病历史和发病机理中的早期事件。 神经退行器dis。 2010; 7：38-41。 19。 Serrano-Pozo A，Mielke ML，Gómez-Isla T等。 反应性神经胶质不仅与斑块相关，而且还与阿尔茨海默氏病相似。 AM J Pathol。 2011; 179：1373-1384。 20。 Sheffield LG，Marquis JG，Berman NE。 contical小胶质细胞的区域分布与阿尔茨海默氏病中神经纤维缠结的区域分布相似。 21。2015; 36：42-52。16。Stancu I-C，Cremers N，Vanrusselt H等。tau骨骼均具有NLRP3-爆发性的炎症，在体内外生源性播种和非遗传性tau病理。acta neuropathol。2019; 137：599-617。 17。 Venegas C，Kumar S，Franklin BS等。 小胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默氏病中交叉种子淀粉样β。 自然。 2017; 552：355-361。 18。 Eikelenboom P，Van Exel E，Hoozemans JJ，Veerhuis R，Rozemuller AJ，Van Gool WA。 神经炎症 - 阿尔茨海默氏病历史和发病机理中的早期事件。 神经退行器dis。 2010; 7：38-41。 19。 Serrano-Pozo A，Mielke ML，Gómez-Isla T等。 反应性神经胶质不仅与斑块相关，而且还与阿尔茨海默氏病相似。 AM J Pathol。 2011; 179：1373-1384。 20。 Sheffield LG，Marquis JG，Berman NE。 contical小胶质细胞的区域分布与阿尔茨海默氏病中神经纤维缠结的区域分布相似。 21。2019; 137：599-617。17。Venegas C，Kumar S，Franklin BS等。 小胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默氏病中交叉种子淀粉样β。 自然。 2017; 552：355-361。 18。 Eikelenboom P，Van Exel E，Hoozemans JJ，Veerhuis R，Rozemuller AJ，Van Gool WA。 神经炎症 - 阿尔茨海默氏病历史和发病机理中的早期事件。 神经退行器dis。 2010; 7：38-41。 19。 Serrano-Pozo A，Mielke ML，Gómez-Isla T等。 反应性神经胶质不仅与斑块相关，而且还与阿尔茨海默氏病相似。 AM J Pathol。 2011; 179：1373-1384。 20。 Sheffield LG，Marquis JG，Berman NE。 contical小胶质细胞的区域分布与阿尔茨海默氏病中神经纤维缠结的区域分布相似。 21。Venegas C，Kumar S，Franklin BS等。小胶质细胞衍生的ASC斑点在阿尔茨海默氏病中交叉种子淀粉样β。自然。2017; 552：355-361。18。Eikelenboom P，Van Exel E，Hoozemans JJ，Veerhuis R，Rozemuller AJ，Van Gool WA。神经炎症 - 阿尔茨海默氏病历史和发病机理中的早期事件。神经退行器dis。2010; 7：38-41。19。Serrano-Pozo A，Mielke ML，Gómez-Isla T等。反应性神经胶质不仅与斑块相关，而且还与阿尔茨海默氏病相似。AM J Pathol。2011; 179：1373-1384。20。Sheffield LG，Marquis JG，Berman NE。contical小胶质细胞的区域分布与阿尔茨海默氏病中神经纤维缠结的区域分布相似。21。Neurosci Lett。2000; 285：165-168。Devos SL，Miller RL，Schoch KM等。tau的减少可防止神经元丧失，并逆转带有tauopathy小鼠的病理tau沉积和播种。SCI Transl Med。2017; 9：EAAG0481。 22。 Takeda S，Commins C，Devos SL等。 竞争性的高分子量tau物种在阿尔茨海默氏病小鼠模型和人类患者的脑脊液中积累。 Ann Neurol。 2016; 80：355-367。 23。 Walsh DM，Selkoe DJ。 对致病性蛋白传播神经退行性假设的批判性评估。 nat Rev Neurosci。 2016; 17：251-260。 24。 Rajendran L，Paolicelli RC。 小胶质细胞介导的阿尔茨海默氏病突触丧失。 j Neurosci。 2018; 38：2911-2919。 25。 Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。 Physiol Rev。 2011; 91：461-553。 26。 santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。 Sci Adv。 2021; 7：EABK1131。 27。 Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。2017; 9：EAAG0481。22。Takeda S，Commins C，Devos SL等。竞争性的高分子量tau物种在阿尔茨海默氏病小鼠模型和人类患者的脑脊液中积累。Ann Neurol。 2016; 80：355-367。 23。 Walsh DM，Selkoe DJ。 对致病性蛋白传播神经退行性假设的批判性评估。 nat Rev Neurosci。 2016; 17：251-260。 24。 Rajendran L，Paolicelli RC。 小胶质细胞介导的阿尔茨海默氏病突触丧失。 j Neurosci。 2018; 38：2911-2919。 25。 Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。 Physiol Rev。 2011; 91：461-553。 26。 santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。 Sci Adv。 2021; 7：EABK1131。 27。 Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。Ann Neurol。2016; 80：355-367。23。Walsh DM，Selkoe DJ。对致病性蛋白传播神经退行性假设的批判性评估。nat Rev Neurosci。2016; 17：251-260。 24。 Rajendran L，Paolicelli RC。 小胶质细胞介导的阿尔茨海默氏病突触丧失。 j Neurosci。 2018; 38：2911-2919。 25。 Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。 Physiol Rev。 2011; 91：461-553。 26。 santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。 Sci Adv。 2021; 7：EABK1131。 27。 Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。2016; 17：251-260。24。Rajendran L，Paolicelli RC。 小胶质细胞介导的阿尔茨海默氏病突触丧失。 j Neurosci。 2018; 38：2911-2919。 25。 Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。 Physiol Rev。 2011; 91：461-553。 26。 santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。 Sci Adv。 2021; 7：EABK1131。 27。 Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。Rajendran L，Paolicelli RC。小胶质细胞介导的阿尔茨海默氏病突触丧失。j Neurosci。2018; 38：2911-2919。 25。 Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。 Physiol Rev。 2011; 91：461-553。 26。 santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。 Sci Adv。 2021; 7：EABK1131。 27。 Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。2018; 38：2911-2919。25。Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。 Physiol Rev。 2011; 91：461-553。 26。 santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。 Sci Adv。 2021; 7：EABK1131。 27。 Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。Kettenmann H，Hanisch UK，Noda M，Verkhratsky A.小胶质细胞的生理学。Physiol Rev。2011; 91：461-553。26。santos en，小胶质细胞对髓鞘的调节。Sci Adv。2021; 7：EABK1131。27。Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。 髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。 nat Neurosci。 2020; 23：481-486。Wang F，Ren S-Y，Chen JF等。髓磷脂变性和减小的髓鞘更新有助于记忆中与年龄相关的缺陷。nat Neurosci。2020; 23：481-486。
霍尔格·海涅
1. Kuehnast, T.、Kumpitsch, C.、Mohammadzadeh, R.、Weichhart, T.、Moissl-Eichinger, C. 和 Heine, H. 2024.《探索人类古生物组：其与健康和疾病的相关性及其与人类免疫系统的复杂相互作用》，FEBS 杂志。 10.1111/febs.17123 2. Zamyatina, A., Strobl, S., Zucchetta, D., Vasicek, T., Alessandro, M., Ruda, A., Widmalm, G. 和 Heine, H. 2024.《非还原糖支架能够开发具有皮摩尔效力的免疫调节 TLR4 特异性 LPS 模拟物》，Angew Chem Int Ed Engl：e202408421。 10.1002/anie.202408421 3. Heine, H.、Adanitsch, F.、Peternelj, TT、Haegman, M.、Kasper, C.、Ittig, S.、Beyaert, R.、Jerala, R. 和 Zamyatina, A. 2021.《使用二糖脂质 A 模拟物定制调节细胞促炎反应》，Front Immunol，12：631797。10.3389/fimmu.2021.631797 4. Vierbuchen, T.、Stein, K. 和 Heine, H. 2019.《RNA 正在造成损害：RNA 特异性 Toll 样受体对健康和疾病的影响》，Allergy，74：223-35。 10.1111/all.13680 5. Stein, K., Brand, S., Jenckel, A., Sigmund, A., Chen, ZJ, Kirschning, CJ, Kauth, M. 和 Heine, H. 2017.“树突状细胞对乳酸乳球菌 G121 及其 RNA 的内体识别是其抗过敏作用的关键”，《过敏与临床免疫学杂志》，139：667-78 e5。 10.1016/j.jaci.2016.06.018 6. Vierbuchen, T.、Bang, C.、Rosigkeit, H.、Schmitz, RA 和 Heine, H. 2017. “与人类相关的古细菌 Methanosphaera stadtmanae 通过其 RNA 被识别并诱导 TLR8 依赖的 NLRP3 炎症小体激活”，Front Immunol，8：1535。10.3389/fimmu.2017.01535 7. Bang, C.、Weidenbach, K.、Gutsmann, T.、Heine, H. 和 Schmitz, RA 2014. “肠道古细菌 Methanosphaera stadtmanae 和 Methanobrevibacter smithii 激活人类树突状细胞”， PloS one, 9: e99411。10.1371/journal.pone.0099411 8. Debarry, J.、Hanuszkiewicz, A.、Stein, K.、Holst, O. 和 Heine, H. 2010.《鲁氏不动杆菌 F78 的过敏保护特性是由其脂多糖赋予的》，过敏，65：690-7。 10.1111/j.1398-9995.2009.02253.x 9. Debarry, J.、Garn, H.、Hanuszkiewicz, A.、Dickgreber, N.、Blumer, N.、von Mutius, E.、Bufe, A.、Gatermann, S.、Renz, H.、Holst, O. 和 Heine, H. 2007.“从农场牛棚中分离出的鲁氏不动杆菌和乳酸乳球菌菌株具有很强的过敏保护特性”，过敏与临床免疫学杂志，119：1514-21。 10.1016/j.jaci.2007.03.023 10. Heine, H.、Kirschning, CJ、Lien, E.、Monks, BG、Rothe, M. 和 Golenbock, DT 1999.《切割
尿线粒体DNA与螺旋瘤队列中COPD的临床测量的关联
引言慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异常的肺部疾病，是由于对有毒吸入剂的异常炎症和修复反应引起的，特别是香烟和生物质烟雾。COPD的明显异质性表现为不同的临床表型和轨迹，并且在疾病发病机理中可能很早就开始，在尚未通过当前螺旋体标准发展COPD的吸烟者中（1）。鉴定疾病机制或内型可以更清楚地解释COPD的异质性或使1名患者与另一种患者区分开来是至关重要的（2）。新型生物标志物和个性化疗法的发展只有对潜在的生物学过程的更加细微的了解，尤其是在疾病发作时（3，4）。一种潜在的生物学机制，可以洞悉COPD发病机理和促进性，是线粒体功能障碍，它在源自COPD受试者（5-13）的细胞中始终观察到，在实验COPD模型（11，14）中。这种线粒体功能障碍与线粒体DNA（mtDNA）的泄漏有关（15-19），这是一种线粒体衍生的危险 - 相关的分子模式（mTDAMP）（20，21）。细胞内，mtDNA充当了激活病原体识别受体（PRRS）的必不可少的第二信使，特别是NLRP3炎性体和DNA传感器环状GMP-AMP合酶（CGA），引起了一系列先天性免疫信号壳（21-24-24）。mtDNA已被提出为一系列疾病和综合征的生物标志物和预后指标（25、26、30-42）。当发现细胞外，无细胞的mtDNA（可以在包括血浆，血清，血清，尿液和支气管肺泡灌洗液在内的一系列生物液中检测到），可激活嗜中性粒细胞（22），含量（22），血管纤维内皮细胞（28），和肺泡（28）和肺泡摩尔液（29）或casecranty（29），PERPEC（29），PERPEC，PERPEC。该细胞外mtDNA的来源尚不清楚，但假定在细胞死亡或修复过程中是由受伤的细胞引起的（43）。尚未检查细胞外mtDNA的临床表型或在大型，充分表征的COPD队列中的结局。基于以下假设：细胞外mtDNA的泄漏反映了COPD受试者中的线粒体dys-功能，我们试图确定在COPD研究中广泛表征的子选项和中间结果测量中，细胞外mtDNA水平是否与独特的COPD亚组相关联。在这项研究中，我们选择测量尿液外尿液mtDNA（U-MTDNA）水平，因为它可以用作系统性线粒体损伤的指标。补充，我们小组和其他人的最新研究提供了证据，表明患有COPD的个体患有慢性肾脏病（CKD）的发病率很高（44-55），并且线粒体功能障碍可能是这一发现的机制之一（56）。具体而言，我们最近表明，暴露于香烟烟雾会引起线粒体肿胀和鼠肾小管上皮细胞中Cristae的损失（56），并且在患有COPD患者的患者中，肾小球硬化症和肾小球骨膜硬化和肾小球间质纤维化的发生频率更高（44）。在急性或慢性肾损伤的受试者中， U-MTDNA/肌酐比率较高，这表明U-MTDNA可能会为肾脏损伤患者提供独特的生物标志物（26、32-34、36-38、41、42）。 进行比较，我们还测量了尿白蛋白，该白蛋白与CKD建立了联系，并且COPD的肺功能下降（44，51-54）。 我们在此表明，U-MTDNA与COPD中重要的临床结果相关联，为COPD病理生物学中线粒体功能障碍提供了进一步的证据。U-MTDNA/肌酐比率较高，这表明U-MTDNA可能会为肾脏损伤患者提供独特的生物标志物（26、32-34、36-38、41、42）。进行比较，我们还测量了尿白蛋白，该白蛋白与CKD建立了联系，并且COPD的肺功能下降（44，51-54）。我们在此表明，U-MTDNA与COPD中重要的临床结果相关联，为COPD病理生物学中线粒体功能障碍提供了进一步的证据。
CRISPR/Cas9基因编辑技术在阿尔茨海默病研究中的应用
[4] Kisilevsky R. 从关节炎到阿尔茨海默病：关于淀粉样变性发病机制的最新概念。Can J Physiol Pharmacol，1987，65：1805-15 [5] György B、Lööv C、Zaborowski MP 等人。CRISPR/Cas9 介导的瑞典 APP 等位基因破坏作为早发性阿尔茨海默病的治疗方法。Mol Ther Nucleic Acids，2018，11：429-40 [6] Zetterberg H、Mattsson N. 了解散发性阿尔茨海默病的病因。Expert Rev Neurother，2014，14：621-30 [7] Jack CR Jr、Knopman DS、Jagust WJ 等人。阿尔茨海默病病理级联动态生物标志物的假设模型。Lancet Neurol，2010，9：119-28 [8] Ittner LM、Ke YD、Delerue F 等。tau 的树突状功能介导阿尔茨海默病小鼠模型中的淀粉样蛋白 β 毒性。Cell，2010，142：387-97 [9] Muralidar S、Ambi SV、Sekaran S 等。tau 蛋白在阿尔茨海默病中的作用：主要的病理因素。Int J Biol Macromol，2020，163：1599-617 [10] Wang X、Wang W、Li L 等。阿尔茨海默病中的氧化应激和线粒体功能障碍。 Biochim Biophys Acta, 2014, 1842: 1240-7 [11] Grothe M, Heinsen H, Teipel SJ. 成年年龄范围内以及阿尔茨海默病早期阶段胆碱能基底前脑萎缩。Biol Psychiatry, 2012, 71: 805-13 [12] He Y, Ruganzu JB, Jin H, et al. LRP1 敲低通过调节 TLR4/NF- κB/MAPKs 信号通路加重 Aβ 1-42 刺激的小胶质细胞和星形胶质细胞神经炎症反应。Exp Cell Res, 2020, 394: 112166 [13] Huang HC, Hong L, Chang P, et al.壳寡糖减弱Cu 2+诱导的细胞氧化损伤和细胞凋亡，涉及Nrf2激活。Neurotox Res，2015，27：411-20 [14] Tomljenovic L. 铝和阿尔茨海默病：经过一个世纪的争论，是否存在合理的联系？J Alzheimers Dis，2011，23：567-98 [15] Shen H，Guan Q，Zhang X，等。阿尔茨海默病神经炎症的新机制：肠道菌群介导的NLRP3炎症小体的激活。Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2020，100：109884 [16] Ferreira-Vieira TH，Guimaraes IM，Silva FR，等。阿尔茨海默病：针对胆碱能系统。Curr Neuropharmacol，2016，14：101-15 [17] Scannevin RH。针对神经退行性蛋白质错误折叠障碍的治疗策略。Curr Opin Chem Biol，2018，44：66-74 [18] Giau VV，Lee H，Shim KH 等人。CRISPR-Cas9 的基因组编辑应用促进阿尔茨海默病的体外研究。Clin Interv Aging，2018，13：221-33 [19] Gupta D，Bhattacharjee O，Mandal D 等人。CRISPR-Cas9 系统：基因编辑的新曙光。生命科学, 2019, 232: 116636 [20] Makarova KS, Wolf YI, Alkhnbashi OS, et al.更新了
弹性蛋白靶向纳米粒子递送强力霉素可缓解细胞因子风暴并减少 LPS 介导的肺部炎症中的免疫细胞浸润
气道重塑是急性和慢性肺部疾病（如急性病毒感染，包括 SARS-CoV-2 和肺气肿）最明显的后果，它是呼吸系统结构成分中促炎性细胞内和细胞外事件的后遗症 [1,2]。这些气道疾病导致上皮细胞凋亡和炎性细胞浸润。所有这些病理事件均导致或由肺泡弹性蛋白损伤所致，而肺泡弹性蛋白是呼吸力学的重要组成部分，负责肺弹性回缩。促炎性细胞因子 IL-6、IL-1 β、TNF- α、IL-23 和蛋白酶 MMPs 2、9 和 12 是肺部炎症相关变化的常见调控因子 [3]。它们已被证实可以降低弹性蛋白 mRNA 表达或直接降解肺中的弹性蛋白。这些细胞因子目前不仅是 COPD 药物研发的主要靶点，也是肺部病毒感染引起急性肺损伤的主要靶点。FDA 已批准两类 IL-6 抑制剂用于治疗 COVID 19，即 a) 抗 IL-6 受体单克隆抗体 (mAb)（例如 sarilumab、tocilizumab）和 b) 抗 IL-6 mAb（即 siltuximab）。FDA 最近于 2022 年 12 月 21 日批准托珠单抗与地塞米松一起用于 COVID 19 患者作为辅助疗法，而 Sarilumab 尚未被批准用于细胞因子风暴管理 [4]。然而，这些药物有严重的副作用，包括中性粒细胞减少症、低纤维蛋白原血症和增加继发感染的风险，如结核病、细菌和真菌感染以及碗穿孔，限制了它们在一般健康人群中的使用 [5]。强力霉素 (Doxy) 已被发现在许多情况下是一种有用的药物。最近的一份报告显示，用 Doxy 治疗 Vero E6 细胞前后均能以剂量依赖性方式有效抑制 SARS-CoV-2 毒株 (IHUMI-3) [6]。Doxy 的抗炎潜力被用于治疗慢性疾病，包括布鲁氏菌病性脊柱炎、创伤性脑损伤、腹主动脉瘤，其中它已被证明可以降低全身炎症标志物 IL-6 的水平，并抑制 MCP-1 和 MMP 等趋化因子 [7-10]。相反，Butler 等人最近的一项研究表明，用强力霉素（口服）治疗并不能减少 COVID-19 相关的康复时间以及死亡人数 [11]。然而，这是系统性地给予一种首过代谢损失很大的药物，因此可能无法在局部肺组织中达到高浓度。此前，我们已经证明单次静脉注射注射弹性蛋白抗体偶联的载有强力霉素的牛血清白蛋白纳米颗粒 (Doxy NP) 可有效靶向肺气肿，并导致强力霉素在四周内局部持续释放到肺部，与强力霉素 IV 相比，导致基质金属蛋白酶 (MMP) 活性降低 [ 12 ]。我们的方法是当纳米颗粒进入肺部弹性蛋白损伤部位时将强力霉素输送到肺部，因此，少量药物比全身剂量更有效。我们并不是说这种疗法可以恢复 COVID 患者的肺部，而是强调靶向给药比全身给药更好。 Doxy 的作用部分在于抑制蛋白激酶 B (AKT) 信号通路和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 信号蛋白，包括体外 VSMC 中的细胞外信号调节激酶 (ERK)、c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) [ 5 ]。其炎症小体抑制能力被发现有利于改变前列腺癌 (PC3) 和肺癌细胞系 (A549) 中的肿瘤微环境 [ 13 ]。然而，目前尚不清楚 Doxy 如何抑制炎症反应，特别是在肺部。我们想测试 Flexibzumab 偶联的载有强力霉素的牛血清白蛋白纳米颗粒的静脉输送是否
肥胖或超重个体脑内 caspase 表达的免疫组织化学分析
Acta BBA ‐ Mol Basis Dis 。2017；1863(2):499-508。https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.10.006 2. Hersey M、Woodruff J、Maxwell N 等人。高脂饮食会诱发神经炎症并降低肥胖大鼠海马对依他普仑的血清素反应。脑行为免疫。2021；96:63-72。https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.05.010 3. Wakabayashi T、Yamaguchi K、Matsui K 等人。饮食和基因诱导的大脑胰岛素抵抗对阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白病理的不同影响。 Mol Neurodegener。2019；14(1):15。https://doi.org/10.1186/s13024‐019‐0315-7 4. Zeyda M、Stulnig TM。脂肪组织巨噬细胞。Immunol Lett。2007；112(2):61-67。https://doi.org/10.1016/j.imlet.2007.07.003 5. Hahm JR、Jo MH、Ullah R、Kim MW、Kim MO。代谢应激改变抗氧化系统，抑制脂联素受体 1 并在小鼠脑中诱发类似阿尔茨海默氏症的病理。Cells。2020；9:249。 https://doi.org/10.3390/cells9010249 6. Mosser DM, Edwards JP。探索巨噬细胞活化的全部范围。Nat Rev Immunol。2008；8(12):958-969。https://doi.org/10. 1038/nri2448 7. Agustí A, García‐Pardo MP, López‐Almela I 等人。肠脑轴、肥胖和认知功能之间的相互作用。Front Neurosci。2018；12:155。https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00155 8. Valdes AM, Walter J, Segal E, Spector TD。肠道菌群在营养和健康中的作用。BMJ。 2018；361：k2179。https://doi.org/10. 1136/bmj.k2179 9. Fricker M、Tolkovsky AM、Borutaite V、Coleman M、Brown GC。神经元细胞死亡。Physiol Rev。2018；98(2):813-880。https://doi. org/10.1152/physrev.00011.2017 10. Xu X、Lai Y、Hua ZC。细胞凋亡和凋亡小体：疾病信息和治疗靶点潜力。Biosci Rep。2019；39(1): BSR20180992。https://doi.org/10.1042/bsr20180992 11. Jan R、Chaudhry GE。了解针对细胞凋亡和凋亡途径的癌症治疗方法。Adv Pharm Bull。2019；9(2): 205-218。https://doi.org/10.15171/apb.2019.024 12. Green DR、Llambi F。细胞死亡信号。Cold Spring Harb Perspect Biol。2015；7(12):a006080。https://doi.org/10.1101/cshperspect.a0 06080 13. Khalifeh M、Penson PE、Banach M、Sahebkar A。他汀类药物作为抗焦亡药物。Arch Med Sci。2021；17(5):1414-1417。https://doi。 org/10.5114/aoms/141155 14. Winkler S、Rösen‐Wolff A。胱天蛋白酶-1：先天免疫的综合调节器。免疫病理学研讨会。2015；37(4):419-427。https://doi.org/ 10.1007/s00281-015-0494-4 15. Denes A、Lopez-Castejon G、Brough D。胱天蛋白酶-1：IL-1 只是冰山一角吗？细胞死亡研究。2012；3(7):e338。https://doi.org/10. 1038/cddis.2012.86 16. Makoni NJ、Nichols MR。胱天蛋白酶-1 活化的复杂生物物理谜题。生物化学与生物物理研究。 2021；15：108753。https://doi.org/ 10.1016/j.abb.2021.108753 17. Schmid‐Burgk JL、Gaidt MM、Schmidt T、Ebert TS、Bartok E、Hornung V。Caspase-4 介导人类髓系细胞中 NLRP3 炎症小体的非典型激活。Eur J Immunol。2015；45(10)：2911-2917。 https://doi.org/10.1002/eji.201545523 18. Sankari SL、Masthan KM、Babu NA、Bhattacharjee T、Elumalai M。癌症中的细胞凋亡——更新。亚洲太平洋癌症预防杂志 APJCP 。 2012；13(10)：4873-4878。 https://doi.org/10.7314/apjcp.2012.13.10。 4873 19. Gómez‐Apo E、Mondragón‐Maya A、Ferrari‐Díaz M、Silva‐Pereyra J. 与超重和肥胖相关的大脑结构变化。 J奥贝斯。 2021；2021：6613385-6613418。 https://doi.org/10.1155/2021/ 6613385 20. Herrmann MJ、Tesar A.-K、Beier J、Berg M、Warrings B. 肥胖中的灰质改变：全脑研究的荟萃分析。Obes Rev。2019；20(3):464-471。https://doi.org/10.1111/obr.12799